Monocyte-Derived Macrophages Exhibit Differences in Inflammatory Gene Expression Based on Sex and Cannabis Use Pattern of the Donor: A Post-Hoc Analysis

El sistema inmunitario humano es una red vasta e intrincada de células que patrullan el cuerpo, escaneando constantemente en busca de amenazas y gestionando la inflamación. Entre estos centinelas se encuentran los macrófagos, células grandes que actúan tanto como limpiadores como mensajeros. Ellos engullen desechos y bacterias, pero también liberan señales químicas que pueden calmar una lesión o, si no se controlan, causar una hinchazón crónica que daña el tejido sano. En años recientes, los científicos se han interesado cada vez más en cómo estas células se comportan de manera diferente dependiendo de si provienen de una persona asignada como hombre o mujer al nacer. Estas diferencias no son solo sobre las hormonas; parecen estar tejidas en las mismas instrucciones genéticas que le dicen a las células cómo reaccionar. Al mismo tiempo, millones de personas consumen cannabis, una planta que contiene compuestos que pueden alterar la forma en que funciona el sistema inmunitario. Si bien sabemos que el cannabis puede cambiar la inflamación, no comprendemos plenamente si cambia la respuesta inmunitaria en hombres y mujeres de la misma manera. Esta pregunta es particularmente urgente para las personas que viven con el VIH, donde incluso cuando el virus está controlado por la medicación, a menudo persiste una inflamación de bajo nivel, lo que contribuye a problemas de salud a largo plazo.

Un equipo de investigadores de la Universidad de California en San Diego se propuso explorar esta intersección de sexo, uso de cannabis y función inmunitaria. Se centraron en macrófagos derivados de monocitos, que son células inmunitarias cultivadas en un laboratorio a partir de muestras de sangre donadas por personas con y sin VIH. Los investigadores querían ver si las instrucciones genéticas dentro de estas células diferían entre hombres y mujeres, y si esas instrucciones cambiaban según la historia de uso de cannabis del donante. Específicamente, observaron dos sistemas clave dentro de las células: uno que actúa como una campana de alarma para activar la inflamación, y otro que actúa como un freno para ayudar a la célula a volver a un estado de calma. Tomaron células de donantes que nunca habían usado cannabis y de aquellos que lo usaban regularmente, luego expusieron las células en el laboratorio a desencadenantes inflamatorios y a compuestos presentes en el cannabis, observando de cerca cómo respondían los genes de las células.

El estudio comenzó examinando las células antes de cualquier tratamiento, buscando diferencias naturales entre los sexos. Los investigadores encontraron que las células de las donantes femeninas portaban niveles basales más altos de instrucciones genéticas para dos marcadores inflamatorios específicos en comparación con las células de los donantes masculinos. Uno de estos marcadores, una proteína llamada TREM2, ayuda a la célula a gestionar el daño y volver a un estado estable, mientras que el otro, el IL-18, es una señal que promueve la inflamación. Las células de las mujeres mostraban aproximadamente un 57 por ciento más de las instrucciones de TREM2 y un 53 por ciento más de las instrucciones de IL-18 que las células de los hombres. Esto sugiere que, incluso antes de cualquier desencadenante externo, las células inmunitarias de las mujeres están configuradas en un nivel de preparación y regulación ligeramente diferente al de los hombres. Los investigadores también notaron que las células de las mujeres mostraban mucha más variación de un donante a otro, lo que sugiere que las respuestas inmunitarias femeninas podrían ser más diversas o sensibles a factores individuales.

A continuación, el equipo introdujo sustancias específicas en las células para ver cómo reaccionaban. Añadieron un desencadenante inflamatorio conocido, junto con dos compuestos principales presentes en el cannabis: el tetrahidrocannabinol, responsable de los efectos psicoactivos, y el cannabidiol, que no es intoxicante. Cuando las células fueron estimuladas, tanto hombres como mujeres mostraron reacciones fuertes, pero la magnitud de la respuesta difirió. En las células de los donantes masculinos, la combinación del desencadenante inflamatorio y el cannabidiol condujo a un aumento particularmente agudo en la producción de IL-1β, una señal inflamatoria potente. Esto sugiere que, cuando las células masculinas ya están en un estado de inflamación, la presencia de cannabidiol podría amplificar la señal en lugar de mitigarla, al menos en este entorno de laboratorio específico. Las células de las donantes femeninas también respondieron a los tratamientos, pero el patrón de su reacción fue distinto, demostrando que el sexo del donante moldea fundamentalmente cómo la célula interpreta y reacciona a estas señales químicas.

Los investigadores analizaron luego cómo la historia de uso de cannabis en el donante afectaba a las células. Compararon células de personas que nunca habían usado cannabis con aquellas que lo usaban regularmente. En los donantes masculinos, la historia de uso de cannabis se vinculó con niveles más bajos de instrucciones para el sistema de alarma inflamatorio y el receptor de calma. Esencialmente, las células de los hombres que usaban cannabis parecían haber reducido su maquinaria inflamatoria basal. Sin embargo, este patrón no se mantuvo en las mujeres. En las donantes femeninas, el uso de cannabis no se asoció con niveles más bajos de estos genes. En cambio, las mujeres que usaban cannabis mostraron niveles significativamente más altos de la señal inflamatoria IL-18 en comparación con los hombres que usaban cannabis. Este hallazgo resalta una divergencia crucial: el mismo hábito de consumo de cannabis parece resetear el sistema inmunitario en direcciones opuestas dependiendo de si el donante es hombre o mujer.

El estudio también reveló que la interacción entre la inflamación y los compuestos del cannabis es compleja y depende del sexo. Cuando las células fueron tratadas con una combinación del desencadenante inflamatorio y compuestos de cannabis, la respuesta no fue uniforme. Por ejemplo, en los donantes masculinos que no usaban cannabis, el cannabidiol redujo las señales de alarma inflamatoria. Pero en los donantes masculinos que eran usuarios regulares de cannabis, este efecto de mitigación desapareció y las células respondieron de manera diferente a la combinación. En las donantes femeninas, la respuesta estuvo fuertemente influenciada por si eran usuarias o no, ocurriendo los aumentos más robustos en las señales inflamatorias cuando las células recibían tanto el desencadenante inflamatorio como el cannabidiol. Los investigadores observaron que las células de las mujeres generalmente mostraban una reacción más variable y dependiente del contexto, mientras que las células de los hombres mostraron patrones más consistentes, aunque distintos, de supresión o amplificación basados en su historia de consumo de cannabis.

A pesar de estos patrones claros, los investigadores fueron cuidadosos al señalar los límites de sus hallazgos. El estudio se basó en células cultivadas en una placa, lo que puede no imitar perfectamente cómo se comportan estas células dentro del cuerpo humano. Además, el grupo de donantes femeninas que vivían con el VIH era muy pequeño, lo que dificultó extraer conclusiones firmes sobre cómo el virus mismo interactúa con el sexo y el uso de cannabis. El estudio tampoco midió directamente los niveles hormonales, por lo que, aunque las diferencias están claramente vinculadas al sexo biológico, el mecanismo hormonal exacto que las impulsa sigue siendo una hipótesis para investigaciones futuras. Los autores enfatizan que estos resultados sugieren una relación en lugar de probar una causa y efecto definitiva, y llaman a realizar estudios más amplios para confirmar si estas diferencias específicas de sexo se mantienen en la población general.

En última instancia, este trabajo proporciona una imagen más clara de que el sistema inmunitario no es una máquina de "talla única". Muestra que el sexo biológico de una persona influye en la configuración basal de sus células inmunitarias y en cómo estas células reaccionan ante sustancias comunes como el cannabis. Para los hombres, el uso de cannabis pareció reducir ciertos marcadores inflamatorios, mientras que para las mujeres, pareció elevar otros. Estas diferencias sugieren que, cuando los médicos o investigadores interpretan marcadores inmunitarios o consideran tratamientos que involucran cannabinoides, no pueden simplemente aplicar una regla única para todos. El sexo del paciente importa, y la historia de su consumo de sustancias importa de una manera que es específica para su biología. A medida que la ciencia avanza, comprender estos matices será esencial para desarrollar tratamientos que funcionen eficazmente para todos, independientemente de si son hombres o mujeres.