Monocyte-Derived Macrophages Exhibit Differences in Inflammatory Gene Expression Based on Sex and Cannabis Use Pattern of the Donor: A Post-Hoc Analysis

人类免疫系统是一个庞大且复杂的细胞网络，它们在体内巡逻，不断扫描威胁并管理炎症。在这些哨兵中，巨噬细胞是其中一种大型细胞，既充当清洁工，也充当信使。它们吞噬碎片和细菌，但也会释放化学信号，这些信号既可以平息损伤，也可能在未受控制的情况下导致慢性肿胀并损害健康组织。近年来，科学家们越来越感兴趣于这些细胞如何根据其出生时被指定为男性或女性的人群而表现出不同的行为。这些差异不仅仅是关于激素；它们似乎已经编织进那些指导细胞如何反应的遗传指令之中。与此同时，数百万人使用含有可以改变免疫系统功能的化合物的植物——大麻。虽然我们知道大麻可以改变炎症，但我们并不完全了解它是否以相同的方式改变男性和女性的免疫反应。这个问题对于生活在艾滋病毒（HIV）感染中的人群尤为紧迫，因为即使病毒通过药物得到控制，低水平的炎症往往仍然存在，从而导致长期的健康问题。

加州大学圣地亚哥分校的一个研究小组致力于探索性别、大麻使用与免疫功能之间的这种交集。他们专注于单核细胞来源的巨噬细胞，即从捐赠者（包括携带和不携带HIV的人）的血液样本中在实验室中培养出的免疫细胞。研究人员想要观察这些细胞内部的遗传指令在男性和女性之间是否存在差异，以及这些指令是否会根据捐赠者的大麻使用史而发生变化。具体而言，他们观察了细胞内的两个关键系统：一个像警报铃一样触发炎症，另一个则像刹车一样帮助细胞恢复平静状态。他们从从未接触过大麻的捐赠者和经常使用大麻的捐赠者那里提取细胞，然后将细胞暴露在实验室中的炎症触发物和大麻中的化合物中，密切观察这些细胞的基因如何做出反应。

研究首先通过检查处理前的细胞，寻找性别间的自然差异。研究人员发现，来自女性捐赠者的细胞携带了两种特定炎症标记物更高的基线水平的遗传指令。其中一个标记物是一种被称为TREM2的蛋白质，它帮助细胞管理损伤并恢复稳定状态；而另一个是IL-18，它是一种促进炎症的信号。女性细胞的TREM2指令比男性细胞高出约57%，IL-18指令也高出53%。这表明，即使在没有任何外部触发的情况下，女性的免疫细胞在准备程度和调节水平上也处于略微不同的水平。研究人员还注意到，女性细胞在不同捐赠者之间表现出更大的变异性，暗示女性的免疫反应可能更加多样化或对个体因素更为敏感。

接下来，团队引入了特定的物质来观察细胞的反应。他们加入了一种已知的炎症触发物，以及大麻中的两种主要化合物：负责产生致幻效应的四氢大麻酚（THC）和非致幻性的具有治疗作用的大麻二酚（CBD）。当受到刺激时，男性和女性都表现出了强烈的反应，但反应的幅度有所不同。在来自男性捐赠者的细胞中，炎症触发物与大麻二酚的结合导致了IL-1β（一种强效炎症信号）产量的显著增加。这表明，当男性免疫细胞已经处于炎症状态时，大麻二酚的存在可能会放大信号而非减弱信号，至少在这一特定的实验室环境下是如此。来自女性捐赠者的细胞也对处理做出了反应，但它们的反应模式截然不同，这表明捐赠者的性别从根本上塑造了细胞如何解释并应对这些化学信号。

研究人员随后观察了大麻使用史如何影响细胞。他们对比了从未用过大麻的人与经常使用大麻的人的细胞。在男性捐赠者中，大麻使用史与炎症报警系统和镇静受体指令水平的降低有关。本质上，使用大麻的男性的细胞似乎调低了他们的基础炎症机制。然而，这种模式在女性身上并不成立。在女性捐赠者中，大麻使用与这些基因水平的降低并无关联。相反，使用大麻的女性显示的IL-18炎症信号水平明显高于使用大麻的男性。这一发现凸显了一个关键的分歧：同样的大麻使用习惯，似乎根据捐赠者的性别不同，以相反的方向重置了免疫系统的基线。

研究还揭示了炎症与大麻化合物之间的相互作用是复杂且具有性别依赖性的。当细胞接受炎症触发物与大布化合物的组合处理时，反应并非统一的。例如，在不使用大麻的男性捐赠者中，大麻二酚减少了炎症报警信号。但在使用大麻的男性捐赠者中，这种减弱效应消失了，细胞对组合的处理表现出不同的反应。在女性捐赠者中，反应深受使用者或非使用者身份的影响，当细胞同时受到炎症触发物和大麻二酚的作用时，出现了最强烈的炎症信号增长。研究人员观察到，女性的细胞通常表现出更具变异性和上下文相关性的反应，而男性的细胞则表现出更一致的模式，即基于其大麻使用史进行抑制或放大。

尽管有这些明显的模式，研究人员仍谨慎地指出其研究结果的局限性。该研究依赖于在培养皿中生长的细胞，这可能无法完美模拟这些细胞在人体内的行为。此外，携带HIV的女性捐赠者群体非常小，这使得很难得出关于病毒本身如何与性别和大麻使用相互作用的确定结论。该研究也未直接测量激素水平，因此，虽然这些差异显然与生物学性别有关，但驱动这些差异的具体激素机制仍是一个有待未来研究的假设。作者强调，这些结果表明存在一种相关性，而非证明了明确的因果关系，并呼吁进行更大规模的研究，以确认这些性别差异是否在更广泛的人群中同样成立。

最终，这项工作为“免疫系统并非一成不变的机器”提供了更清晰的图景。它表明，人的生物学性别会影响其免疫细胞的基线设置，以及这些细胞对常见物质（如大麻）的反应方式。对于男性而言，大麻使用似乎降低了某些炎症标记物，而对于女性而言，它似乎提升了其他标记物。这些差异表明，当医生或研究人员解读免疫标记物或考虑涉及大麻素的治疗方案时，不能简单地对所有人应用单一的规则。患者的性别很重要，其物质使用史也以一种与其生物学特性相关的特定方式发挥着作用。随着科学的发展，理解这些细微差别对于开发能有效服务于每个人（无论其性别如何）的治疗方法至关重要。