Immune Activation and Candidate Prognostic Marker Discovery in Bladder Cancer: A Preclinical Mouse Study of Recombinant M. smegmatis

يُعد سرطان المثانة مرضاً شائعاً وعنيداً؛ فبعد العلاج الناجح، غالباً ما يعود، وفي بعض الحالات، ينمو بشكل أكثر عدوانية. بالنسبة للمرضى الذين يعانون من أشكال عالية الخطورة من المرض والتي لم تغزُ بعد عضلات المثانة العميقة، فإن المعيار الحالي للرعاية يتضمن علاجاً يسمى "BCG". يستخدم هذا العلاج نسخة ضعيفة وغير ضارة من بكتيريا لإيقاظ الجهاز المناعي للمريض، وتعليمه كيفية التعرف على الخلايا السرطانية ومهاجمتها. وبينما ينجح هذا النهج مع الكثيرين، فإنه يفشل مع آخرين، ويمكن للمرض أن يعود رغم ذلك. ولهذا السبب، يبحث العلماء باستمرار عن طرق جديدة لتعزيز قدرة الجهاز المناعي على محاربة هذا النوع المحدد من السرطان، بحثاً عن أساليب قد تكون أكثر فعالية أو تعمل عندما لا ينجح العلاج القياسي.

في دراسة حديثة، استكشف الباحثون استراتيجية جديدة باستخدام نوع مختلف من البكتيريا. فقد صمموا نسخة معدلة وغير ضارة من بكتيريا سريعة النمو تسمى "Mycobacterium smegmatis". فكر في هذه البكتيريا كشاحنة توصيل صغيرة؛ حيث قام العلماء بتحميل هذه الشاحنة ببروتينين بشريين محددين: أحدهما يساعد في تنظيم الجهاز المناعي، والآخر يعمل كإشارة بقاء للخلايا المناعية. ثم حقنوا هذه البكتيريا المعدلة في فئران كانت قد أُعطيت أورام سرطان المثانة. كان الهدف هو معرفة ما إذا كان نظام التوصيل البكتيري هذا يمكن أن يحفز استجابة مناعية أقوى من البكتيريا وحدها، مما يحول موقع الورم فعلياً إلى ساحة معركة حيث يمكن لدفاعات الجسم الخاصة أن تنتصر.

أظهرت النتائج أن هذا النهج قد نجح. فقد شهدت الفئران التي عولجت بالبكتيريا المعدلة انكماشاً ملحوًا في أورامها مقارنة بالفئران التي لم تتلقَ أي علاج. والأهم من ذلك، عاشت الفئران المعالجة لفترة أطول دون أن تسوء حالتها. لاحظ الباحثون أن العلاج لم يسبب ضرراً مباشراً أو واضحاً للفئران، مما يشير إلى أنه آمن بما يكفي لاستحقاق مزيد من الدراسة. ولفهم كيفية حدوث ذلك بالضبط، فحص العلماء التعليمات الجينية داخل الخلايا الورمية، ووجدوا أن العلاج غير نشاط مئات الجينات. وتحديداً، تم رفع مستوى الجينات التي تتحكم في كيفية محاربة الجسم للعدوى وكيفية موت الخلايا، بينما تم خفض مستوى الجينات التي تساعد الأورام على بناء أوعية دموية جديدة لتغذية نفسها. وهذا يشير إلى أن البكتيريا لم تكتفِ بقتل السرطان مباشرة، بل غيرت البيئة المحيطة بالورم لجعلها معادية للمرض.

وللحصول على صورة أوضح لما كان يحدث داخل الأورام، استخدم الباحثون برنامجاً حاسوبياً لتقدير أنواع الخلايا المناعية الموجودة. وأشار التحليل إلى أن الأورام المعالجة احتوت على أعداد أكبر من خلايا مناعية محددة تُعرف باسم خلايا T من نوع CD8+ وخلايا T الذاكرة المنشطة. هذه هي الخلايا التي تطارد الخلايا السرطانية وتدمرها. ومع ذلك، أشار الباحثون إلى أن هذا كان تقديراً حاسوبياً بناءً على البيانات الجينية، وليس عدداً مباشراً للخلايا، لذا فهو بمثابة تلميح قوي وليس دليلاً نهائياً على نوع الخلايا الموجودة بالضبط.

كان الجزء الأكثر استشرافاً للمستقبل في هذه الدراسة هو النظر إلى ما وراء الفئران وصولاً إلى المرضى البشر. فقد أخذ العلماء قائمة الجينات التي تغيرت في الفئران المعالجة وقارنوها بالبيانات الجينية لآلاف المرضى المصابين بسرطان المثانة. كانوا يبحثون عن الجينات التي ترتبط، عندما تكون نشطة في البشر، بطول فترة بقاء المريض على قيد الحياة. وقد قللت هذه المقارنة عبر الأنواع القائمة من قائمة الجينات إلى ثمانية جينات محددة. بعض هذه الجينات، عندما تكون نشطة للغاية في البشر، ارتبطت بطول فترة البقاء، بينما ارتبطت أخرى بقصر فترة البقاء. كما تحقق الباحثون مما إذا كانت هذه الجينات مرتبطة بمدى تقدم السرطان، ووجدوا أن مستويات نشاط العديد من هذه الجينات كانت مرتبطة بالفعل بمرحلة وشدة السرطان لدى المرضى البشر.

ولتأكيد التغيرات الجينية التي رأوها في الفئران، قام الفريق بقياس مستويات هذه الجينات الثمانية مرة أخرى باستخدام طريقة مختلفة وأكثر مباشرة. وطابقت النتائج ما رأوه في المسح الجيني الأولي. كما اطلعوا على صور لأنسجة سرطان المثانة البشرية من قاعدة بيانات عامة لمعرفة ما إذا كانت البروتينات التي تنتجها هذه الجينات موجودة بالفعل. وأظهرت الصور أن بعض هذه البروتينات وُجدت بالفعل في الأنسجة السرطانية، وإن كان الباحثون لم يتمكنوا من رؤية جميعها بسبب نقص البيانات المتاحة.

وعلى الرغم من أن هذه النتائج واعدة، إلا أن الباحثين يحرصون على توضيح أن هذه دراسة قبل سريرية، مما يعني أنها أجريت على الفئران وليس على البشر بعد. فالخلايا التي استخدمت في الدراسة كانت أوراماً نمت تحت الجلد، وهو أمر يختلف عن كيفية نمو سرطان المثانة طبيعياً داخل المثانة. وبسبب هذا الاختلاف، لم يتم إثبات نجاح العلاج في العضو الفعلي الذي يُفترض أن يعالجه. علاوة على ذلك، لم تفصل الدراسة أي جزء من العلاج — سواء كان البكتيريا نفسها أو البروتينين اللذين تحملهما — كان مسؤولاً عن النجاح. فمن المحتمل أن تكون البكتيريا وحدها، أو أحد البروتينين فقط، هو المفتاح.

ورغم هذه القيود، توفر الدراسة مساراً واضحاً للمضي قدماً. فهي تثبت أن هذا العلاج البكتيري المحدد يمكنه وقف نمو الورم وإطالة العمر في نموذج فئران مصابة بسرطان المثانة. كما تحدد مجموعة صغيرة من الجينات التي قد تعمل كعلامات للتنبؤ بكيفية سير حالة المريض البشري، أو لمساعدة الأطباء على فهم كيفية استجابة المريض للعلاج. ستتضمن الخطوات التالية اختبار هذا العلاج في نماذج تحاكي المثانة البشرية بشكل أفضل، والتحقق مما إذا كانت هذه الجينات الثمانية يمكن أن تتنبأ بالنتائج لدى البشر بشكل موثوق. وفي الوقت الحالي، يقدم هذا العمل طريقة منطسبة بيولوجياً لمكافحة مرض لا يزال يصعب التحكم فيه، وتحويل بكتيريا بسيطة إلى أداة محتملة لتدريب الجهاز المناعي على الانتصار في الحرب ضد السرطان.