Immune Activation and Candidate Prognostic Marker Discovery in Bladder Cancer: A Preclinical Mouse Study of Recombinant M. smegmatis

Blaaskanker is een veelvoorkomende en hardnekkige ziekte. Zelfs na een succesvolle behandeling keert het vaak terug, en in sommige gevallen wordt het agressiever. Voor patiënten met hoogrisico-vormen van de ziekte die de diepe spierwand van de blaas nog niet hebben binnengedrongen, bestaat de huidige standaardbehandeling uit een therapie genaamd BCG. Deze therapie gebruikt een verzwakte, onschadelijke versie van een bacterie om het eigen immuunsysteem van de patiënt te wekken, waardoor het leert om kankercellen te herkennen en aan te vallen. Hoewel deze aanpak voor velen werkt, faalt het voor anderen, en kan de ziekte nog steeds terugkomen. Daarom zoeken wetenschappers voortdurend naar nieuwe manieren om het vermogen van het immuunsysteem om dit specifieke type kanker te bestrijden te versterken, op zoek naar methoden die mogelijk effectiever zijn of werken wanneer de standaardbehandeling niet volstaat.

In een recente studie onderzochten onderzoekers een nieuwe strategie met behulp van een ander soort bacterie. Ze creëerden een aangepaste, onschadelijke versie van een snelgroeiende bacterie genaamd Mycobacterium smegmatis. Denk aan deze bacterie als een kleine bezorgwagen. De wetenschappers laadden deze wagen met twee specifieke menselijke eiwitten: één die helpt het immuunsysteem te reguleren en een andere die fungeert als een overlevingssignaal voor immuuncellen. Vervolgens injecteerden ze de aangepaste bacterie in muizen die tumoren van blaaskanker hadden gekregen. Het doel was om te zien of dit bacteriële leveringssysteem een sterkere immuunrespons zou triggeren dan de bacteriën alleen, om de tumorlocatie effectief te veranderen in een slagveld waar de eigen verdediging van het lichaam kan winnen.

De resultaten toonden aan dat deze aanpak werkte. De muizen die behandeld werden met de aangepaste bacteriën zagen hun tumoren aanzienlijk krimpen vergeleken met de muizen die geen behandeling kregen. Belangrijker nog, de behandelde muizen leefden langer zonder dat hun toestand verslechterde. De onderzoekers observeerden dat de behandeling geen onmiddellijke, duidelijke schade aan de muizen toebracht, wat suggereert dat het veilig genoeg was om verdere studie te rechtvaardigen. Om precies te begrijpen hoe dit gebeurde, onderzochten de wetenschappers de genetische instructies binnen de tumorcellen. Ze ontdekten dat de behandeling de activiteit van honderden genen veranderde. Specifiek werden de genen die controleren hoe het lichaam infecties bestrijdt en hoe cellen sterven, opgevoerd, terwijl de genen die tumoren helpen nieuwe bloedvaten aan te leggen om zichzelf te voeden, werden omlaag gebracht. Dit suggereert dat de bacteriën de kanker niet alleen direct doodden, maar de omgeving rond de tumor veranderden om deze vijandig te maken voor de ziekte.

Om een duidelijker beeld te krijgen van wat er in de tumoren gebeurde, gebruikten de onderzoekers een computerprogramma om de soorten immuuncellen te schatten die aanwezig waren. De analyse suggereerde dat de behandelde tumoren hogere aantallen specifieke immuuncellen bevatten, bekend als CD8-positieve T-cellen en geactiveerde geheugen-T-cellen. Dit zijn de cellen die jagen op en vernietigen van kanker. De onderzoekers merkten echter op dat dit een computerinschatting was op basis van genetische gegevens, en geen directe telling van cellen, waardoor het dient als een sterke aanwijzing in plaats van een definitief bewijs van exact welke cellen aanwezig waren.

Het meest vooruitstrevende deel van de studie betrof het kijken voorbij de muizen naar menselijke patiënten. De wetenschappers namen de lijst met genen die veranderden in de behandelde muizen en vergeleken deze met genetische gegevens van duizenden menselijke blaaskankerpatiënten. Ze zochten naar genen die, wanneer ze in mensen actief zijn, gelinkt waren aan hoe lang een patiënt overleefde. Deze kruis-soort vergelijking verkleinde de lijst tot acht specifieke genen. Sommige van deze genen, wanneer ze in mensen zeer actief zijn, waren gelinkt aan een langere overleving, terwijl andere genen gelinkt waren aan een kortere overleving. De onderzoekers controleerden ook of deze genen gerelateerd waren aan hoe gevorderd de kanker was. Ze vonden dat de activiteitsniveaus van verschillende van deze genen inderdaad correleerden met het stadium en de ernst van de kanker bij menselijke patiënten.

Om te bevestigen dat de genetische veranderingen die ze in de muizen zagen echt waren, maten het team de niveaus van deze acht genen opnieuw met een andere, meer directe methode. De resultaten kwamen overeen met wat ze in de initiële genetische scan hadden gezien. Ze bekeken ook afbeeldingen van menselijk blaaskankercellen uit een publieke database om te zien of de eiwitten die door deze genen worden gemaakt, daadwerkelijk aanwezig waren. De afbeeldingen toonden aan dat sommige van deze eiwitten inderdaad in kankercellen werden gevonden, hoewel de onderzoekers niet alle van hen konden zien vanwege een gebrek aan beschikbare gegevens.

Hoewel deze bevindingen veelbelovend zijn, benadrukken de onderzoekers voorzichtig dat dit een preklinische studie is, wat betekent dat het in muizen is gedaan en nog niet in mensen. De muizen die in de studie werden gebruikt, hadden tumoren onder de huid gegroeid, wat anders is dan hoe blaaskanker van nature in de blaas groeit. Vanwege dit verschil is de behandeling nog niet bewezen te werken in het eigenlijke orgaan dat het bedoeld is te behandना. Bovendien maakte de studie niet exact duidelijk welk deel van de behandeling — de bacterie zelf of de twee eiwitten die het droeg — verantwoordelijk was voor het succes. Het is mogelijk dat de bacterie alleen, of slechts één van de eiwitten, de sleutel was.

Ondanks deze beperkingen biedt de studie een duidelijke weg voorwaarts. Het demonstreert dat deze specifieke bacteriële behandeling tumorgroei kan stoppen en het leven kan verlengen in een muismodel van blaaskanker. Het identificeert ook een kleine groep genen die kunnen dienen als markers om te voorspellen hoe een menselijke patiënt zal reageren, of om artsen te helpen begrijpen hoe een patiënt op een behandeling reageert. De volgende stappen zullen bestaan uit het testen van deze behandeling in modellen die de menselijke blaas beter nabootsen en het verifiëren of deze acht genen betrouwbaar uitkomsten bij mensen kunnen voorspellen. Voor nu biedt het werk een nieuwe, biologisch plausibele manier om een ziekte te bestrijden die moeilijk te beheersen blijft, door een eenvoudige bacterie te veranderen in een potentieel instrument om het immuunsysteem te trainen om de oorlog tegen kanker te winnen.