Immune Activation and Candidate Prognostic Marker Discovery in Bladder Cancer: A Preclinical Mouse Study of Recombinant M. smegmatis

膀胱がんは一般的であり、かつ執拗な病気です。治療に成功した後でも、しばしば再発し、場合によってはより攻撃的なものへと成長することもあります。まだ膀胱の深部筋肉まで浸潤していない高リスク型の患者にとって、現在の標準治療はBCGと呼ばれる治療法です。この療法は、弱毒化された無害な細菌の一種を用いて、患者自身の免疫系を呼び覚まし、がん細胞を認識して攻撃するように学習させるものです。このアプローチは多くの人に効果がありますが、うまくいかない人もおり、病気が再び戻ってくることもあります。そのため、科学者たちは、この特定の種類のがんと戦うための免疫系の能力を高める新しい方法、つまり標準的な治療法が機能しない場合に機能する可能性のある方法を求めて、絶えず研究を続けています。

最近の研究において、研究者たちは異なる種類の細菌を用いた新しい戦略を調査しました。彼らは、Mycobacterium smegmatisと呼ばれる増殖の速い細菌の、改変された無害なバージョンを作成しました。この細菌を、小さな配送トラックだと考えてください。科学者たちは、このトラックに、免疫系を調節するのを助ける一つのタンパク質と、免疫細胞の生存信号として機能するもう一つのタンパク質という、二つの特定のヒトタンパク質を積み込みました。そして、この改変された細菌を、膀胱がんの腫瘍を移植されたマウスに注入しました。その目的は、この細菌による配送システムが、細菌単体よりも強い免疫反応を引き起こし、効果的に体の防御機能が勝利できるような戦場へと腫瘍部位を変えることができるかどうかを確認することでした。

結果は、このアプローチが機能したことを示しました。改変された細菌による治療を受けたマウスは、治療を受けなかったマウスと比較して、腫瘍が著しく縮小しました。より重要なことに、治療を受けたマウスは、病状が悪化することなく長く生存しました。研究者たちは、この治療がマウスに対して即時的で明らかな害を与えなかったことを観察しており、これはさらなる研究を行う価値があるほど安全であることを示唆しています。どのようにしてこれが起こったのかを正確に理解するために、科学者たちは腫瘍細胞内の遺伝的な指示（遺伝子発現）を調べました。その結果、治療によって数百の遺伝子の活動が変化していることがわかりました。具体的には、体が感染と戦う方法や細胞が死ぬ方法を制御する遺伝子は活性化され、腫瘍が自身に栄養を供給するための新しい血管を作るのを助ける遺伝子は抑制されていました。これは、細菌が直接がんを殺しただけでなく、腫瘍の周囲の環境を変えて、疾患に対して敵対的なものにしたことを示唆しています。

腫瘍の内部で何が起きているのかをより明確に把握するため、研究者たちはコンピュータプログラムを使用して、存在する免疫細胞のタイプを推定しました。解析の結果、治療された腫瘍には、CD8陽性T細胞や活性化メモリーT細胞として知られる特定の免疫細胞が高密度で含まれていることが示唆されました。これらは、がんを追跡して破壊する細胞です。しかし、研究者たちは、これは遺伝データに基づいたコンピュータによる推定であり、細胞の直接的なカウントではないため、どの細胞が実際に存在するかについての強力なヒントにはなるものの、最終的な証明にはならないという点に注意を促しています。

この研究の中で最も先を見据えた部分は、マウスを超えてヒトの患者へと視野を広げることでした。科学者たちは、マウスで見られた遺伝子のリストを、数千人のヒトの膀胱がん患者の遺伝子データと比較しました。彼らは、ヒトにおいてその遺伝子が活性化しているときに、患者の生存期間と関連している遺伝子を探していました。この種を越えた比較により、リストは8つの特定の遺伝子に絞り込まれました。これらの遺伝子のいくつかは、ヒトにおいて高い活性を示すと生存期間の延長に関連しており、また他のものは生存期間の短縮に関連していました。研究者たちはまた、これらの遺伝子ががんの進行度に関連しているかどうかも確認しました。彼らは、これらいくつかの遺伝子の活動レベルが、ヒトの患者におけるがんのステージや重症度と実際に相関していることを見出しました。

マウスで見られた遺伝的変化が真実であることを確認するために、チームは別のより直接的な方法を用いて、これら8つの遺伝子のレベルを再度測定しました。結果は、最初の遺伝子スキャンで見たものと一致していました。彼らはまた、公開データベースにあるヒトの膀胱がん組織の画像を用いて、これらの遺伝子によって作られるタンパク質が実際に存在するかどうかを確認しました。画像は、これらのタンパク質の一部が実際にがん組織中に存在していることを示していましたが、利用可能なデータの不足により、すべてのタンパク質を確認できたわけではありませんでした。

これらの知見は有望ではありますが、研究者たちは、これが前臨床研究、つまりマウスを用いた研究であり、まだ人間で行われたものではないことを慎重に述べています。この研究で使用されたマウスは、皮膚の下に腫瘍を成長させており、これは膀胱内で自然に成長する膀胱がんとは異なります。この違いがあるため、この治療法が本来治療すべき対象である実際の臓器において機能することはまだ証明されていません。さらに、本研究では、治療のどの部分――細菌自体なのか、あるいはそれが運んでいた二つのタンパク質なのか――が成功の責任を負っているのかを詳細に分解していません。細菌単独、あるいはタンパク質の一方だけでも、鍵となる可能性はあります。

こうした限界はあるものの、この研究は明確な進むべき道を示しています。それは、この特定の細菌治療が、マウスの膀胱がんモデルにおいて腫瘍の成長を阻止し、寿命を延ばすことができることを実証しています。また、ヒトの患者がどのように経過するかを予測するマーカーとして機能したり、医師が患者の治療への反応を理解するのに役立ったりする可能性のある、少数の遺伝子グループを特定しました。次のステップでは、ヒトの膀胱をより正確に模倣したモデルでこの治療をテストし、これら8つの遺伝子がヒトにおける転帰を信頼性高く予測できるかどうかを検証することになります。現時点では、この研究は、困難な管理が求められる疾患に対し、単純な細菌を、免疫系を訓練してがんとの戦争に勝たせるための潜在的なツールへと変える、生物学的に妥当な新しい方法を提示しています。