Immune Activation and Candidate Prognostic Marker Discovery in Bladder Cancer: A Preclinical Mouse Study of Recombinant M. smegmatis

Il tumore alla vescica è una malattia comune e ostinata. Anche dopo un trattamento efficace, spesso ritorna e, in alcuni casi, diventa più aggressivo. Per i pazienti con forme di alto rischio che non hanno ancora invaso la parte profonda del muscolo della vescica, lo standard di cura attuale prevede un trattamento chiamato BCG. Questa terapia utilizza una versione indebolita e innocua di un batterio per risvegliare il sistema immunitario del paziente, insegnandogli a riconoscere e attaccare le cellule tumorali. Sebbene questo approccio funzioni per molti, fallisce per altri e la malattia può comunque tornare. Per questo motivo, gli scienziati cercano costantemente nuovi modi per potenziare la capacità del sistema immunitario di combattere questo specifico tipo di cancro, cercando metodi che possano essere più efficaci o che funzionino quando il trattamento standard non lo fa.

In uno studio recente, i ricercatori hanno esplorato una nuova strategia utilizzando un tipo diverso di batterio. Hanno creato una versione modificata e innocua di un batterio a crescita rapida chiamato Mycobacterium smegmatis. Pensate a questo batterio come a un piccolo camioncino per le consegne. Gli scienziati hanno caricato questo camioncino con due specifiche proteine umane: una che aiuta a regolare il sistema immunitario e un'altra che funge da segnale di sopravvivenza per le cellule immunitarie. Hanno poi iniettato questi batteri modificati in topi che avevano ricevuto tumori alla vescica. L'obiettivo era vedere se questo sistema di consegna batterica potesse innescare una risposta immunitaria più forte rispetto ai batteri da soli, trasformando efficacemente il sito del tumore in un campo di battaglia dove le difese del corpo potessero vincere.

I risultati hanno dimostrato che questo approccio ha funzionato. I topi trattati con i batteri modificati hanno visto i loro tumori rimpicciolirsi significativamente rispetto ai topi che non hanno ricevuto alcun trattamento. Ancora più importante, i topi trattati sono vissuti più a lungo senza che la loro condizione peggiorasse. I ricercatori hanno osservato che il trattamento non ha causato danni immediati o evidenti ai topi, suggerendo che fosse abbastanza sicuro da meritare ulteriori studi. Per capire esattamente come ciò sia accaduto, gli scienziati hanno esaminato le istruzioni genetiche all'interno delle cellule tumorali. Hanno scoperto che il trattamento ha cambiato l'attività di centinaia di geni. Nello specifico, i geni che controllano il modo in cui il corpo combatte le infezioni e il modo in cui le cellule muoiono sono stati potenziati, mentre i geni che aiutano i tumori a costruire nuovi vasi sanguigni per nutrirsi sono stati ridotti. Ciò suggerisce che i batteri non si siano limitati a uccidere direttamente il cancro, ma abbiano cambiato l'ambiente intorno al tumore per renderlo ostile alla malattia.

Per ottenere un quadro più chiaro di ciò che stava accadendo all'interno dei tumori, i ricercatori hanno utilizzato un programma informatico per stimare i tipi di cellule immunitarie presenti. L'analisi ha suggerito che i tumori trattati contenessero un numero maggiore di specifiche cellule immunitarie note come cellule T CD8-positive e cellule T della memoria attivate. Queste sono le cellule che cacciano e distruggono il cancro. Tuttavia, i ricercatori hanno sottolineato che questa era una stima informatica basata su dati genetici, non un conteggio diretto delle cellule, quindi funge da forte indizio piuttosto che da prova definitiva di quali cellule fossero esattamente presenti.

La parte più lungimirante dello studio ha riguardato l'osservazione oltre i topi, verso i pazienti umani. Gli scienziati hanno preso l'elenco dei geni che sono cambiati nei topi trattati e lo hanno confrontato con i dati genetici di migliaia di pazienti con tumore alla vescica. Cercavano geni che, quando attivi negli esseri umani, fossero legati alla durata della sopravvivenza del paziente. Questo confronto tra specie ha ridotto l'elenco a otto geni specifici. Alcuni di questi geni, quando altamente attivi negli esseri umani, erano legati a una sopravvivenza più lunga, mentre altri erano legati a una sopravvivenza più breve. I ricercatori hanno anche controllato se questi geni fossero correlati all'avanzamento del cancro. Hanno scoperto che i livelli di attività di diversi di questi geni correllavano effettivamente con lo stadio e la gravità del cancro nei pazienti umani.

Per confermare che i cambiamenti genetici osservati nei topi fossero reali, il team ha misurato nuovamente i livelli di questi otto geni utilizzando un metodo diverso e più diretto. I risultati corrispondevano a quanto visto nella scansione genetica iniziale. Hanno anche esaminato immagini di tessuti di tumore alla vescica umano da un database pubblico per vedere se le proteine prodotte da questi geni fossero effettivamente presenti. Le immagini hanno mostrato che alcune di queste proteine erano effettivamente presenti nei tessuti tumorali, sebbene i ricercatori non potessero vedere tutte le proteine a causa della mancanza di dati disponibili.

Sebbene queste scoperte siano promettenti, i ricercatori avvertono che si tratta di uno studio preclinico, il che significa che è stato condotto sui topi e non ancora sulle persone. I topi utilizzati nello studio avevano tumori cresciuti sotto la pelle, il che è diverso da come il tumore alla vescica cresce naturalmente all'interno della vescica. A causa di questa differenza, il trattamento non è stato ancora dimostrato efficace nell'organo reale che intende trattare. Inoltre, lo studio non ha analizzato esattamente quale parte del trattamento — il batterio stesso o le due proteine che trasportava — fosse responsabile del successo. È possibile che il batterio da solo, o solo una delle proteine, potesse essere la chiave.

Nonostante queste limitazioni, lo studio fornisce una chiara strada da seguire. Dimostra che questo specifico trattamento batterico può arrestare la crescita del tumore ed estendere la vita in un modello murino di tumore alla vescica. Identifica inoltre un piccolo gruppo di geni che potrebbero servire come marcatori per prevedere l'esito in un paziente umano, o per aiutare i medici a capire come un paziente stia rispondendo al trattamento. I passi successivi consisteranno nel testare questo trattamento in modelli che simulino meglio la vescica umana e nel verificare se questi otto geni possano prevedere in modo affidabile gli esiti nelle persone. Per ora, il lavoro offre un nuovo modo biologicamente plausibile per combattere una malattia che rimane difficile da gestire, trasformando un semplice batterio in uno strumento potenziale per addestrare il sistema immunitario a vincere la guerra contro il cancro.