Immune Activation and Candidate Prognostic Marker Discovery in Bladder Cancer: A Preclinical Mouse Study of Recombinant M. smegmatis

방광암은 흔하면서도 완고한 질병입니다. 성공적인 치료 후에도 종종 재발하며, 어떤 경우에는 더 공격적으로 성장하기도 합니다. 아직 방광의 깊은 근육까지 침범하지 않은 고위험군 형태의 환자들에게 현재 표준 치료법은 BCG라고 불리는 치료법입니다. 이 요법은 약화되고 무해한 버전의 박테리아를 사용하여 환자 자신의 면역 체계를 깨워, 암세포를 인식하고 공격하도록 가르칩니다. 이 방식이 많은 이들에게 효과가 있지만, 어떤 이들에게는 실패하기도 하며 질병이 여전히 재발할 수 있습니다. 이 때문에 과학자들은 이 특정 유형의 암과 싸우는 면역 체계의 능력을 높이기 위해 끊임없이 새로운 방법을 찾고 있으며, 표준 치료가 작동하지 않을 때도 효과를 낼 수 있는 방법을 모색하고 있습니다.

최근 한 연구에서 연구진은 다른 종류의 박테리아를 사용하는 새로운 전략을 탐구했습니다. 그들은 Mycobacterium smegmatis라고 불리는 빠르게 증식하는 박테리아의 변형된, 무해한 버전을 만들었습니다. 이 박테리아를 작은 배달 트럭이라고 생각해 보십시오. 과학자들은 이 트럭에 두 가지 특정 인간 단백질, 즉 면역 체계를 조절하는 데 도움을 주는 단백질 하나와 면역 세포의 생존 신호 역할을 하는 또 다른 단백질을 실었습니다. 그런 다음 이 변형된 박테리아를 방광암 종양을 가진 생쥐에게 주입했습니다. 목표는 이 박테리아 배달 시스템이 박테리아 단독일 때보다 더 강력한 면역 반응을 유발하여, 신체의 자체 방어 기제가 승리할 수 있는 전장으로 종양 부위를 바꿀 수 있는지 확인하는 것이었습니다.

결과는 이 접근법이 효과가 있음을 보여주었습니다. 변형된 박테리아로 치료받은 생쥐들은 아무런 처치를 받지 않은 생쥐들에 비해 종양이 현저히 줄어들었습니다. 더 중요한 것은, 치료받은 생쥐들이 상태가 악화되지 않고 더 오래 살았다는 점입니다. 연구진은 이 치료가 생쥐에게 즉각적이고 명백한 해를 끼치지 않는 것을 관찰했으며, 이는 추가 연구를 진행할 만큼 충분히 안전하다는 것을 시사합니다. 이 과정이 정확히 어떻게 일어났는지 이해하기 위해 과학자들은 종양 세포 내부의 유전적 지침을 조사했습니다. 그들은 이 치료가 수백 개의 유전자 활동을 변화시켰다는 것을 발견했습니다. 구체적으로, 신체가 감염과 싸우는 방식을 제어하는 유전자와 세포 사멸을 제어하는 유전자는 활성화된 반면, 종양이 스스로를 먹여 살리기 위해 새로운 혈관을 구축하는 데 도움을 주는 유전자들은 억제되었습니다. 이는 박테리아가 단순히 암을 직접 죽인 것이 아니라, 암에 적대적인 환경을 조성하도록 종양 주변의 환경을 변화시켰음을 시사합니다.

종양 내부에서 어떤 일이 일어나고 있는지 더 명확한 그림을 얻기 위해, 연구진은 컴퓨터 프로그램을 사용하여 존재하는 면역 세포의 유형을 추정했습니다. 분석 결과, 치료받은 종양에는 CD8 양성 T 세포 및 활성화된 기억 T 세포로 알려진 특정 면역 세포의 수가 더 많다는 것을 시사했습니다. 이들은 암을 찾아내어 파괴하는 세포들입니다. 그러나 연구진은 이것이 세포의 직접적인 계수가 아니라 유전 데이터에 기반한 컴퓨터 추정치라는 점을 언급했으며, 따라서 이는 정확히 어떤 세포가 존재하는지에 대한 최종적인 증거라기보다는 강력한 힌트 역할을 합니다.

연구의 가장 미래 지향적인 부분은 생쥐를 넘어 인간 환자를 살펴보는 것이었습니다. 과학자들은 치료받은 생쥐에서 변화한 유전자 목록을 수천 명의 인간 방광암 환자의 유전 데이터와 비교했습니다. 그들은 인간에게서 특정 유전자가 활성화되었을 때 환자의 생존 기간과 어떻게 연결되는지를 찾고 있었습니다. 이 교차 종 간 비교를 통해 목록을 8개의 특정 유전자로 좁혔습니다. 이 중 일부 유전자는 인간에서 활성이 높을 때 더 긴 생존과 연결된 반면, 다른 것들은 짧은 생존과 연결되었습니다. 연구진은 또한 이 유전자들이 암의 진행 단계와 관련이 있는지 확인했습니다. 그들은 이 유전자들의 활성도가 실제 인간 환자들의 암 단계 및 심각도와 상관관계가 있음을 발견했습니다.

생쥐에서 관찰된 유전적 변화가 실제임을 확인하기 위해, 팀은 더 직접적인 다른 방법을 사용하여 이 8개 유전자의 수치를 다시 측정했습니다. 결과는 초기 유전자 스캔에서 보았던 것과 일치했습니다. 또한 그들은 공공 데이터베이스에 있는 인간 방광암 조직의 이미지를 사용하여 이 유전자들에 의해 만들어진 단백질이 실제로 존재하는지 확인했습니다. 이미지는 이러한 단백질 중 일부가 실제로 암 조직에서 발견됨을 보여주었으나, 가용 데이터의 부족으로 인해 모든 단백질을 확인할 수는 없었습니다.

이러한 발견이 유망하기는 하지만, 연구진은 이것이 인간이 아닌 생쥐를 대상으로 한 전임상 연구임을 주의 깊게 밝히고 있습니다. 연구에 사용된 생쥐는 피부 아래에 종양이 자랐는데, 이는 방광암이 자연적으로 방광 내부에서 자라는 방식과는 다릅니다. 이러한 차이 때문에, 이 치료법이 그것이 치료하고자 하는 실제 장기 내에서도 효과가 있는지는 아직 입증되지 않았습니다. 또한, 연구는 치료의 정확히 어느 부분이 성공의 원인인지—박테리아 자체인지 혹은 그것이 운반한 두 가지 단백질인지—를 명확히 구분하지 않았습니다. 박테리아 단독 혹은 단 하나의 단백질만이 핵심이었을 가능성도 있습니다.

이러한 제한 사항에도 불구하고, 이 연구는 명확한 진전 방향을 제시합니다. 이 연구는 특정 박테리아 치료가 방광암의 생쥐 모델에서 종양 성장을 멈추고 수명을 연장할 수 있음을 입증합니다. 또한, 인간 환자의 경과를 예측하는 표지자 역할을 하거나 의사가 환자의 치료 반응을 이해하는 데 도움이 될 수 있는 작은 유전자 그룹을 식별했습니다. 다음 단계는 인간의 방광을 더 잘 모방하는 모델에서 이 치료법을 테스트하고, 이 8개의 유전자가 사람들에게서 결과를 신뢰성 있게 예측할 수 있는지 검증하는 것입니다. 현재로서는, 이 연구는 단순한 박테리아를 암과의 전쟁에서 승리하도록 면역 체계를 훈련시키는 잠재적인 도구로 변화시킴으로써, 여전히 관리하기 어려운 질병에 맞서 싸울 수 있는 생물학적으로 타당한 새로운 길을 제시하고 있습니다.