RASAL2 mediated PPP1CA–p38 MAPK–SMAD2/3 signaling promotes cancer stemness and immune evasion in immune-desert gastric cancer

لا يزال سرطان المعدة، المعروف باسم سرطان الاستئصال، أحد أكثر الأمراض فتكاً في جميع أنحاء العالم، وغالباً ما يكون ذلك بسبب صعوبة علاجه بمجرد انتشاره. وتتمثل إحدى العقبات الرئيسية في الطب الحديث في فشل العلاج المناعي، وهو علاج مصمم لتنبيه جهاز المناعة في الجسم لمحاربة السرطان. بالنسبة لبعض المرضى، تعمل هذه الأدوية بشكل مذهل، ولكن بالنسبة للعديد من الآخرين، لا يفعل العلاج شيئاً. ويكمن السبب غالباً في طبيعة الورم نفسه. فبعض الأورام تشبه المدن الصاخبة، المليئة بالخلايا المناعية المستعدة للهجوم؛ وتسمى هذه الأورام "المُلتهبة مناعياً" وعادة ما تستجيب جيداً للعلاج. أما غيرها فهي تشبه الصحاري القاحلة، الخالية تماماً من هؤلاء الجنود المساعدين؛ وهي أورام "صحراوية مناعياً"، وهي مقاومة للعلاج بشكل ملحوظ. إن فهم سبب تحول بعض الأورام إلى هذه الصحاري المناعية هو أحد أهم الأسئلة في أبحاث السرطان اليوم.

لقد كشف فريق من الباحثين من مستشفى اتحاد جامعة فوجيان الطبية ومؤسسات أخرى الآن عن آلية بيولوجية محددة تحول ورم المعدة إلى صحراء مناعية. ومن خلال دراسة مجموعة كبيرة من عينات المرضى باستخدام رسم خرائط جيني متقدم وتجارب مخبرية، حددوا بروتيناً واحداً يسمى RASAL2، يعمل كمفتاح رئيسي. فعندما يكون هذا البروتين نشطاً، فإنه يقوم بشيئين ضارين في آن واحد: يساعد الخلايا السرطانية على أن تصبح أكثر عناداً ومقاومة للأدوية، ويبني بنشاط جداراً يبقي قوة الهجوم المناعي في الخارج. وتشير الدراسة، التي نُشرت مؤخاً، إلى أنه من خلال إيقاف تشغيل هذا المفتاح، قد يتمكن الأطباء من جعل هذه الأورام المقاومة عرضة للهجوم مرة أخرى.

بدأ الباحثون بالنظر في 105 عينة من أورام المعدة لدى المرضى، باستخدام مزيج من التسلسل الجيني والتصوير المجهري لرسم خريطة للبيئة الخلوية. وقد قاموا بتصنيف هذه الأورام إلى مجموعتين متميزتين بناءً على ما شاهدوه في الداخل. المجموعة الأولى هي النوع "المُلتهب مناعياً"، المكتظ بخلايا CD8+ T، وهي الجنود الأساسيين في الجهاز المناعي المصممين لصيد وتدمير السرطان. النوع الثاني هو النوع "الصحراوي المناعي"، حيث يغيب هؤلاء الجنود تماماً. وعندما حلل الفريق النشاط الجيني للخلايا السرطانية في هاتين المجموعتين، وجدوا فرقاً صارخاً. فالأورام الصحراوية لم تكن فارغة فحسب؛ بل كانت تدير بنشاط مجموعة مختلفة من التعليمات. هذه التعليمات تعزز حالة من "الجذعية"، وهي سمة بيولوجية تسمح للخلايا السرطانية بالتصرف مثل البذور، القادرة على تجديد الورم بأكمله والبقاء على قيد الحياة رغم العلاج الكيميائي.

ومن بين العديد من الجينات النشطة في هذه الأورام الصحراوية، برز واحد: RASAL2. وجد الباحثون أن هذا الجين كان يعمل بمستويات أعلى بكثير في الأورام الصحراوية المناعية مقارنة بالأورام الملتهبة. ولإثبات أن RASAL2 هو الجاني، أجروا تجارب في المختبر وفي الفئران. فعندما قللوا كمية RASAL2 في الخلايا السرطانية، فقدت الخلايا صفاتها "الشبيهة بالجذعية" وأصبحت أكثر حساسية لأدوية العلاج الكيميائي القياسية مثل أوكساليبلاتين. وعلى العكس من ذلك، عندما زادوا من كمية RASAL2، أصبحت الخلايا أقوى وأصعب في القتل. وفي الفئران التي أصيبت بأورام معدة بشكل طبيعي، أدى إزالة جين RASAL2 إلى أورام أصغر حجماً مع عدد أقل من الخلايا السرطانية الجذعية. وقد أكد ذلك أن RASAL2 هو محرك رئيسي لقدرة السرطان على البقاء والتجدد.

ولكن كيف يمكن لبروتين داخل خلية سرطانية أن يبقي الجهاز المناعي في الخارج؟ تتبع الباحثون مسار الإشارات داخل الخلية لإيجاد الإجابة. واكتشفوا أن RASAL2 يرتبط ببروتين آخر يسمى PPP1CA. في الحالة الطبيعية، يعمل PPP1CA كمكبح لمسار إشارات معين يتضمن p38 MAPK و SMAD2/3. ومع ذلك، فإن RASAL2 يمسك بـ PPP1CA ويمنعه من العمل. ومع تحرر المكبح، يدخل مسار p38 MAPK و SMAD2/3 في حالة نشاط مفرط. هذا المسار شديد النشاط يقوم بشيئين: أولاً، يخبر الخلية السرطانية بالحفاظ على حالتها الشبيهة بالجذعية، مما يجعلها مقاومة للعلاج. ثانياً، يحفز سلسلة من التفاعلات التي توقف الإشارات التي يحتاجها الورم لطلب المساعدة من الجهاز المناعي.

على وجه التحديد، أظهرت الدراسة أنه عندما يكون RASAL2 نشطاً، فإن الورم يثبط إنتاج الإشارات الكيميائية المسماة CXCL9 و CXCL10. هذه الإشارات تشبه إشارات الطوارخ التي تجذب عادةً خلايا CD8+ T إلى موقع الورم. وبدونها، لا تصل خلايا T أبداً، مما يترك الورم في حالة عزلة. علاوة على ذلك، يجبر المسار المفرط النشاط الخلية السرطانية على إنتاج بروتين يسمى PD-L1 على سطحها. يعمل PD-L1 كتمويه، مما يسم يسمح للخلية السرطانية بخداع أي خلايا مناعية قد تقترب منها، وإخبارها بالتراجع وعدم الهجوم. وحدد الباحثون أن هذه العملية برمتها يتحكم فيها عامل نسخ يسمى BACH1، والذي يتم تفعيله بواسطة مسار SMAD2/3 ويوجه الخلية مباشرة لصنع PD-L1.

ولاختبار ما إذا كان هذا الاكتشاف يمكن أن يؤدي إلى علاجات أفضل، دمج الباحثون نتائجهم مع العلاجات الحالية. فقد عالجوا فئراناً تعاني من أورام ذات مستويات عالية من RASAL2 باستخدام مزيج من العلاج الكيميائي ودواء يمنع تمويه PD-L1. في الفئران التي ظل فيها RASAL2 نشطاً، حقق العلاج نجاحاً محدوداً. ومع ذلك، عندما قللوا أولاً من مستويات RASAL2، نجح العلاج المشترك بشكل ملحوظ، حيث قلص الأورام بشكل أكبر بكثير مما فعل أي من العلاجين بمفرده. حدث هذا لأن خفض RASAL2 أزال الحاجز الذي منع الخلايا المناعية من الاقتراب وأوقف اختباء السرطان، مما سمح للجهاز المناعي والعلاج الكيميائي بالعمل معاً بفعالية.

كما أوضحت الدراسة ما لا يحدث أيضاً. وجد الباحثون أن RASAL2 لا يعمل من خلال مسار إشارات السرطان الأكثر شيوعاً المعروف باسم RAF-MEK-ERK، بدلاً من ذلك، فإنه يعمل من خلال هذا التفاعل المحدد وغير المعروف سابقاً مع PPP1CA. ومع ذلك، أظهرت الدراسة أن RASAL2 يغير بالفعل إفراز الإشارات المناعية الأولية؛ وتحديداً، فإنه يثبط إفراز IFN-γ، وهو سيتوكين رئيسي يساعد في بدء الاستجابة المناعية. وتشير النتائج إلى أن RASAL2 هو منسق مركزي يربط قدرة السرطان على التجدد مع قدرته على الاختباء من الجهاز المناعي.

يوفر هذا العمل تفسيراً بيولوجياً واضحاً لسبب صعوبة علاج بعض سرطانات المعدة. فهو يوضح أن "الصحراء المناعية" ليست حالة سلبية من الإهمال، بل هي بناء نشط يبنيه الورم نفسه. ومن خلال تحديد RASAL2 كمفتاح يتحكم في هذا البناء، تقدم الدراسة هدفاً جديداً للعلاجات المستقبلية. فإذا تمكن الأطباء من إيجاد طريقة لإيقاف تشغيل هذا المفتاح، فقد يتمكنون من تحويل ورم قاحل ومقاوم إلى ورم مفتوح للهجوم، مما قد يحول مرضاً قاتلاً إلى مرض يمكن السيطرة عليه للعديد من المرضى. ويؤكد الباحثون أنه بينما تعد هذه النتائج واعدة، إلا أن هناك حاجة إلى دراسات سريرية أكبر لتأكيد مدى نجاح استهداف هذا المسار لدى البشر.