RASAL2 mediated PPP1CA–p38 MAPK–SMAD2/3 signaling promotes cancer stemness and immune evasion in immune-desert gastric cancer

गैस्ट्रिक कैंसर, जिसे आमतौर पर पेट का कैंसर कहा जाता है, दुनिया भर में सबसे घातक बीमारियों में से एक बना हुआ है, अक्सर इसलिए क्योंकि फैलने के बाद इसका इलाज करना कठिन होता है। आधुनिक चिकित्सा में एक बड़ी बाधा इम्यूनोथेरेपी की विफलता है, जो एक ऐसा उपचार है जिसे शरीर की अपनी प्रतिरक्षा प्रणाली को कैंसर से लड़ने के लिए जगाने के लिए डिज़ाइन किया गया है। कुछ रोगियों के लिए, ये दवाएं चमत्कार करती हैं, लेकिन कई अन्य लोगों के लिए, यह उपचार कुछ नहीं करता। इसका कारण अक्सर ट्यूमर का अपना परिदृश्य होता है। कुछ ट्यूमर हलचल भरे शहरों की तरह होते, जो हमला करने के लिए तैयार प्रतिरक्षा कोशिकाओं से भरे होते हैं; इन्हें "इम्यून-इन्फ्लेम्ड" (प्रतिरक्षा-सूजन वाले) कहा जाता है और ये आमतौर पर चिकित्सा के प्रति अच्छी प्रतिक्रिया देते हैं। अन्य "इम्यून-डेजर्ट" (प्रतिरक्षा-रेगिस्तान) ट्यूमर की तरह होते, जो इन सहायक सैनिकों से पूरी तरह खाली होते; ये उपचार के प्रति अत्यधिक प्रतिरोधी होते हैं। यह समझना कि कुछ ट्यूमर प्रतिरक्षा रेगिस्तान क्यों बन जाते हैं, आज कैंसर अनुसंधान के सबसे महत्वपूर्ण प्रश्नों में से एक है।

फूज़ियान मेडिकल यूनिवर्सिटी यूनियन अस्पताल और अन्य संस्थानों के शोधकर्ताओं की एक टीम ने अब एक विशिष्ट जैविक तंत्र का पता लगा लिया है जो पेट के ट्यूमर को प्रतिरक्षा रेगिस्तान में बदल देता है। उन्नत जेनेटिक मैपिंग और प्रयोगशाला प्रयोगों का उपयोग करके रोगी के नमूनों के एक बड़े संग्रह का अध्ययन करते हुए, उन्होंने RASAL2 नामक एक एकल प्रोटीन की पहचान की, जो एक मास्टर स्विच के रूप में कार्य करता है। जब यह प्रोटीन सक्रिय होता है, तो यह एक साथ दो हानिकारक चीजें करता है: यह कैंसर कोशिकाओं को अधिक जिद्दी और दवाओं के प्रति प्रतिरोधी बनने में मदद करता है, और यह सक्रिय रूप से एक दीवार बनाता है जो प्रतिरक्षा प्रणाली की हमले की शक्ति को बाहर रखता है। हाल ही में प्रकाशित अध्ययन बताता है कि इस स्विच को बंद करके, डॉक्टर इन प्रतिरोधी ट्यूमर को फिर से संवेदनशील बना सकते हैं।

शोधकर्ताओं ने 105 पेट के ट्यूमर के नमूनों को देखते हुए शुरुआत की, जिसमें कोशिकीय वातावरण का मानचित्र बनाने के लिए जेनेटिक सीक्वेंसिंग और माइक्रोस्कोपिक इमेजिंग के संयोजन का उपयोग किया गया। उन्होंने इन ट्यूमर को अंदर देखे गए दृश्यों के आधार पर दो अलग-अलग समूहों में वर्गीकृत किया। पहला समूह "इम्यून-इन्फ्लेम्ड" प्रकार का था, जो CD8+ T कोशिकाओं से भरा हुआ था, जो कैंसर को खोजने और नष्ट करने के लिए डिज़ाइन किए गए प्रतिरक्षा प्रणाली के प्राथमिक सैनिक हैं। दूसरा समूह "इम्यून-डेजर्ट" प्रकार का था, जहाँ ये सैनिक लगभग पूरी तरह से अनुपस्थित थे। जब टीम ने इन दोनों समूहों में कैंसर कोशिकाओं की जेनेटिक गतिविधि का विश्लेषण किया, तो उन्हें एक आश्चर्यजनक अंतर मिला। रेगिस्तानी ट्यूमर न केवल खाली थे; वे सक्रिय रूप से निर्देशों का एक अलग सेट चला रहे थे। ये निर्देश "स्टेमनेस" (स्टेम-जैसी अवस्था) की स्थिति को बढ़ावा देते हैं, जो एक जैविक गुण है जो कैंसर कोशिकाओं को बीज की तरह कार्य करने की अनुमति देता है, जिससे वे पूरे ट्यूमर को पुनर्जीवित करने और कीमोथेरेपी से बचने में सक्षम होती हैं।

इन डेजर्ट ट्यूमर में सक्रिय कई जीनों में से, एक अलग खड़ा हुआ: RASAL2। शोधकर्ताओं ने पाया कि यह जीन इन्फ्लेम्ड ट्यूमर की तुलना में इम्यून-डेजर्ट ट्यूमर में बहुत अधिक सक्रिय था। यह साबित करने के लिए कि RASAL2 ही अपराधी था, उन्होंने लैब और चूहों में प्रयोग किए। जब उन्होंने कैंसर कोशिकाओं में RASAL2 की मात्रा को कम किया, तो कोशिकाएं अपने "स्टेम-लाइक" गुणों को खो दीं और ऑक्सालिप्लेटिन जैसी मानक कीमोथेरेपी दवाओं के प्रति बहुत अधिक संवेदनशील हो गईं। इसके विपरीत, जब उन्होंने RASAL2 को बढ़ाया, तो कोशिकाएं और अधिक कठोर और मारने में कठिन हो गईं। चूहों में जिनमें स्वाभाविक रूप से पेट के ट्यूमर विकसित हुए थे, RASAL2 जीन को हटाने से कैंसर स्टेम कोशिकाओं के कम होने के साथ ट्यूमर काफी छोटे हो गए। इसने पुष्टि की कि RASAL2 कैंसर की जीवित रहने और पुनर्जीवित होने की क्षमता का एक प्रमुख चालक है।

लेकिन एक कैंसर कोशिका के भीतर का प्रोटीन प्रतिरक्षा प्रणाली को बाहर कैसे रखता है? शोधकर्ताओं ने उत्तर खोजने के लिए कोशिका के भीतर संकेतों के मार्ग का पता लगाया। उन्होंने पाया कि RASAL2, PPP1CA नामक दूसरे प्रोटीन से जुड़ता है। सामान्यतः, PPP1CA p38 MAPK और SMAD2/3 से जुड़े एक विशिष्ट सिग्नलिंग पाथवे पर ब्रेक के रूप में कार्य करता है। हालाँकि, RASAL2 PPP1CA को पकड़ लेता है और उसे काम करने से रोकता है। ब्रेक हटने के साथ, p38 MAPK और SMAD2/3 पाथवे अत्यधिक सक्रिय हो जाता है। यह हाइपरएक्टिव पाथवे दो चीजें करता है। पहला, यह कैंसर कोशिका को अपनी स्टेम-लाइक स्थिति बनाए रखने के लिए कहता है, जिससे वह उपचार के प्रति प्रतिरोधी हो जाती है। दूसरा, यह एक ऐसी श्रृंखला को ट्रिगर करता है जो उस सिग्नल को बंद कर देती जिसकी ट्यूमर को प्रतिरक्षा प्रणाली से मदद बुलाने के लिए आवश्यकता होती है।

विशेष रूप रूप से, अध्ययन ने दिखाया कि जब RASAL2 सक्रिय होता है, तो ट्यूमर CXCL9 और CXCL10 नामक रासायनिक संकेतों के उत्पादन को दबा देता है। ये संकेत आपातकालीन फ्लेयर्स (आपातकालीन संकेतों) की तरह होते हैं जो सामान्यतः CD8+ T कोशिकाओं को ट्यूमर स्थल की ओर आकर्षित करते हैं। इनके बिना, T कोशिकाएं कभी वहां नहीं पहुँच पातीं, जिससे ट्यूमर अलगाव की स्थिति में रह जाता है। इसके अलावा, अत्यधिक सक्रिय पाथवे कोशिका को उसकी सतह पर PD-L1 नामक प्रोटीन बनाने के लिए मजबूर करता है। PD-L1 एक छलावरण (डिगाइज़) के रूप में कार्य करता है, जो कैंसर कोशिका को किसी भी प्रतिरक्षा कोशिका को धोखा देने की अनुमति देता है जो पास आने में सफल होती है, उन्हें रुकने और हमला न करने का निर्देश देता है। शोधकर्ताओं ने पहचान की कि यह पूरी प्रक्रिया BACH1 नामक एक ट्रांसक्रिप्शन फैक्टर द्वारा नियंत्रित होती है, जो SMAD2/3 पाथवे द्वारा सक्रिय होता है और सीधे कोशिका को PD-L1 बनाने का निर्देश देता है।

यह परीक्षण करने के लिए कि क्या यह खोज बेहतर उपचार की ओर ले जा सकती है, शोधकर्ताओं ने अपने निष्कर्षों को मौजूदा उपचारों के साथ जोड़ा। उन्होंने उच्च स्तर के RASAL2 वाले ट्यूमर वाले चूहों का उपचार कीमोथेरेपी और PD-L1 छलावरण को रोकने वाली दवा के संयोजन के साथ किया। उन चूहों में जहाँ RASAL2 अभी भी सक्रिय था, उपचार की सफलता सीमित थी। हालाँकि, जब उन्होंने पहले RASAL2 के स्तर को कम किया, तो संयोजन चिकित्सा ने उल्लेखनीय रूप से अच्छा काम किया, जिससे अकेले उपचार की तुलना में ट्यूमर काफी अधिक सिकुड़ गए। ऐसा इसलिए हुआ क्योंकि RASAL2 को कम करने से वह बाधा हट गई जो प्रतिरक्षा कोशिकाओं को दूर रखती थी और कैंसर को छिपने से रोका, जिससे प्रतिरक्षा प्रणाली और कीमोथेरेपी प्रभावी ढंग से एक साथ काम कर सके।

अध्ययन ने यह भी स्पष्ट किया कि क्या नहीं हो रहा है। शोधकर्ताओं ने पाया कि RASAL2 सबसे सामान्य कैंसर सिग्नलिंग पाथवे, जिसे RAF-MEK-ERK कहा जाता है, के माध्यम से काम नहीं करता है। इसके बजाय, यह PPP1CA के साथ इस विशिष्ट, पहले से अज्ञात संपर्क के माध्यम से संचालित होता है। हालाँकि, अध्ययन ने यह भी दिखाया कि RASAL2 प्रारंभिक प्रतिरक्षा संकेतों के स्राव को बदल देता है; विशेष रूप से, यह IFN-γ के स्राव को रोकता है, जो एक प्रमुख साइटोकाइन है जो प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया शुरू करने में मदद करता है। निष्कर्ष बताते हैं कि RASAL2 एक केंद्रीय समन्वयक है जो कैंसर की पुनर्जीवित होने की क्षमता को प्रतिरक्षा प्रणाली से छिपने की उसकी क्षमता के साथ जोड़ता है।

यह कार्य एक स्पष्ट जैविक स्पष्टीकरण प्रदान करता है कि क्यों कुछ पेट के कैंसर का इलाज करना इतना कठिन है। यह दिखाता है कि "इम्यून डेजर्ट" उपेक्षा की एक निष्क्रिय अवस्था नहीं है बल्कि ट्यूमर द्वारा निर्मित एक सक्रिय निर्माण है। RASAL2 को उस स्विच के रूप में पहचानकर, जो इस निर्माण को नियंत्रित करता है, यह अध्ययन भविष्य के उपचारों के लिए एक नया लक्ष्य प्रदान करता है। यदि डॉक्टर इस स्विच को बंद करने का तरीका ढूंढ लेते हैं, तो वे एक बंजर, प्रतिरोधी ट्यूमर को एक ऐसे ट्यूमर में बदल सकते हैं जो हमले के लिए खुला हो, जिससे संभावित रूप से इस घातक बीमारी को कई अधिक रोगियों के लिए एक प्रबंधनीय बीमारी में बदला जा सकता है। शोधकर्ता इस बात पर जोर देते हैं कि हालांकि ये परिणाम आशाजनक हैं, लेकिन यह पुष्टि करने के लिए कि मनुष्यों में इस मार्ग को लक्षित करने का कितना प्रभावी ढंग से काम करता है, बड़े नैदानिक अध्ययनों की आवश्यकता होगी।