RASAL2 mediated PPP1CA–p38 MAPK–SMAD2/3 signaling promotes cancer stemness and immune evasion in immune-desert gastric cancer

Maagkanker, algemeen bekend als maagkanker, blijft een van de meest dodelijke ziekten wereldwijd, vaak omdat het moeilijk te behandelen is zodra het zich heeft verspreid. Een grote hindernis in de moderne geneeskunde is het falen van immunotherapie, een behandeling die ontworpen is om het eigen immuunsysteem van het lichaam wakker te schudden om kanker te bestrijden. Voor sommige patiënten doen deze medicijnen wonderen, maar voor veel anderen doet de behandeling niets. De reden ligt vaak in het landschap van de tumor zelf. Sommige tumoren zijn als bruisende steden, vol met immuuncellen die klaar staan om aan te vallen; dit worden "immuun-ontstoken" tumoren genoemd en ze reageren meestal goed op therapie. Andere zijn als barre woestijnen, volledig leeg van deze behulpzame soldaten; dit zijn "immuun-woestijn" tumoren, en zij zijn berucht resistent tegen behandeling. Het begrijpen van waarom sommige tumoren deze immuunwoestijnen worden, is een van de meest cruciale vragen in het huidige kankeronderzoek.

Een team onderzoekers van het Fujian Medical University Union Hospital en andere instellingen heeft nu een specifiek biologisch mechanisme ontdekt dat een maagtumor in een immuunwoestijn verandert. Door een grote collectie patiëntmonsters te bestuderen met behulp van geavanceerde genetische mapping en laboratoriumexperimenten, identificeerden zij een enkel eiwit, genaamd RASAL2, dat fungeert als een hoofdschakelaar. Wanneer dit eiwit actief is, doet het twee schadelijke dingen tegelijk: het helpt de kankercellen standvastiger en resistenter tegen medicijnen te worden, en het bouwt actief een muur die de aanvalskracht van het immuunsysteem buiten houdt. De studie, die onlangs werd gepubliceerd, suggereert dat artsen door deze schakelaar uit te zetten, deze resistente tumoren weer kwetsbaar kunnen maken.

De onderzoekers begonnen door naar 105 maagtumoren van patiënten te kijken, waarbij zij een combinatie van genetische sequencing en microscopische beeldvorming gebruikten om de cellulaire omgeving in kaart te brengen. Ze sorteerden deze tumoren in twee duidelijke groepen op basis van wat ze van binnen zagen. De eerste groep was het immuun-ontstoken type, vol gepakt met CD8+ T-cellen, wat de primaire soldaten van het immuunsysteem zijn die ontworpen zijn om kanker op te sporen en te vernietigen. De tweede groep was het immuun-woestijn type, waar deze soldaten bijna volledig afwezig waren. Wanneer het team de genetische activiteit van de kankercellen in deze twee groepen analyseerde, vonden zij een opvallend verschil. De woestijntumoren waren niet alleen leeg; ze draaiden actief een andere set instructies. Deze instructies bevorderden een staat van "stamcelachtigheid" (stemness), een biologische eigenschap die kankercellen in staat stelt om als zaden te fungeren, in staat om de gehele tumor te regenereren en te overleven bij chemotherapie.

Onder de vele genen die actief waren in deze woestijntumoren, viel één gen op: RASAL2. De onderzoekers ontdekten dat dit gen veel hoger werd ingeschakeld in de immuun-woestijntumoren dan in de ontstoken tumoren. Om te bewijzen dat RASAL2 de schuldige was, voerden zij experimenten uit in het laboratorium en bij muizen. Wanneer zij de hoeveelheid RASAL2 in kankercellen verminderden, verloren de cellen hun "stamcelachtige" kwaliteiten en werden ze veel gevoeliger voor standaard chemotherapie-medicijnen zoals oxaliplatine. Omgekeerd, wanneer zij de hoeveelheid RASAL2 verhoogden, werden de cellen taaier en moeilijker te doden. In muizen die natuurlijk maaltumoren ontwikkelden, leidde het verwijderen van het RASAL2-gen tot aanzienlijk kleinere tumoren met minder kankerstamcellen. Dit bevestigde dat RASAL2 een belangrijke drijfveer is van het vermogen van de kanker om te overleven en te regenereren.

Maar hoe houdt een eiwit in een kankercel het immuunsysteem buiten? De onderzoekers volgden het pad van de signalen binnen de cel om het antwoord te vinden. Ze ontdekten dat RASAL2 bindt aan een ander eiwit genaamd PPP1CA. Normaal gesproken fungeert PPP1CA als een rem op een specifieke signaalroute die betrokken is bij p38 MAPK en SMAD2/3. Echter, RASAL2 grijpt zich vast aan PPP1CA en voorkomt dat het werkt. Met de rem eraf, gaat de p38 MAPK- en SMAD2/3-route in overdrive. Deze hyperactieve route doet twee dingen. Ten eerste vertelt het de kankercel om de stamcelachtige staat te behouden, wat hen resistent maakt tegen behandeling. Ten tweede triggert het een kettingreactie die de signalen onderdrukt die de tumor nodig heeft om om hulp te roepen van het immuunsysteem.

Specifiek toonde de studie aan dat wanneer RASAL2 actief is, de tumor de productie van chemische signalen genaamd CXCL9 en CXCL10 onderdrukt. Deze signalen zijn als noodsignalen die normaal gesproken CD8+ T-cellen naar de tumorlocatie trekken. Zonder deze signalen komen de T-cellen nooit aan, waardoor de tumor in een staat van isolatie achterblijft. Bovendien dwingt de overactieve route de kankercel om een eiwit genaamd PD-L1 op zijn oppervlak te produceren. PD-L1 fungeert als een vermomming, waardoor de kankercel eventuele immuuncellen die toch dichtbij komen kan bedriegen door hen te vertellen dat ze moeten terugstaan en niet mogen aanvallen. De onderzoekers identificeerden dat dit hele proces wordt gecontroleerd door een transcriptiefactor genaamd BACH1, die wordt ingeschakeld door de SMAD2/3-route en de cel direct instrueert om PD-L1 te maken.

Om te testen of deze ontdekking kon leiden tot betere behandelingen, combineerden de onderzoekers hun bevindingen met bestaande therapieën. Zij behandelden muizen met tumoren die hoge niveaus van RASAL2 hadden met een combinatie van chemotherapie en een medicijn dat de PD-L1-vermomming blokkeert. In muizen waar RASAL2 nog steeds actief was, had de behandeling beperkt succes. Echter, wanneer zij eerst de niveaus van RASAL2 verlaagden, werkte de combinatie therapie opmerkelijk goed, waarbij de tumoren aanzienlijk meer krompen dan bij de behandelingen alleen. Dit gebeurde omdat het verlagen van RASAL2 de barrière wegnam die de immuuncellen weg hield en stopte met het verbergen van de kanker, waardoor het immuunsysteem en de chemotherapie effectief samen konden werken.

De studie verduidelijkte ook wat er niet gebeurt. De onderzoekers vonden dat RASAL2 niet werkt via de meest voorkomende bekende kanker-signaleringsroute genaamd RAF-MEK-ERK. In plaats daarvan opereert het via deze specifieke, voorheen onbekende interactie met PPP1CA. De studie toonde echter wel aan dat RASAL2 de secretie van initiële immuunsignalen verandert; specifiek onderdrukt het de secretie van IFN-γ, een belangrijke cytokine die helpt de immuunrespons te initiëren. De bevindingen suggereren dat RASAL2 een centrale coördinator is die de capaciteit van de kanker om te regenereren koppelt aan haar vermogen om zich voor het immuunsysteem te verbergen.

Dit werk biedt een duidelijke biologische verklaring voor waarom sommige maagkankers zo moeilijk te behandelen zijn. Het laat zien dat de immuunwoestijn geen passieve staat van verwaarlozing is, maar een actieve constructie gebouwd door de tumor zelf. Door RASAL2 te identificeren als de schakelaar die deze constructie controleert, biedt de studie een nieuw doelwit voor toekomstige therapieën. Als artsen een manier kunnen vinden om deze schakelaar uit te zetten, kunnen zij deze resistente, barre tumor transformeren in een tumor die openstaat voor een aanval, wat potentieel een dodelijke ziekte voor veel meer patiënten een hanteerbare ziekte maakt. De onderzoekers benadrukken dat hoewel deze resultaten veelbelovend zijn, grotere klinische studies nodig zullen zijn om te bevestigen hoe goed het gericht aanpakken van dit pad werkt bij mensen.