RASAL2 mediated PPP1CA–p38 MAPK–SMAD2/3 signaling promotes cancer stemness and immune evasion in immune-desert gastric cancer

胃癌（通常被称为胃部癌症）仍然是全球范围内最致命的疾病之一，这往往是因为一旦扩散，治疗难度极大。现代医学面临的一个主要障碍是免疫疗法的失败——这种旨在唤醒人体自身免疫系统来对抗癌症的疗法，对某些患者而言效果显著，但对许多其他人来说却毫无作用。其原因往往在于肿瘤本身的景观。有些肿瘤就像繁华的城市，充满了随时准备攻击的免疫细胞；这些被称为“免疫炎性型”肿瘤，通常对治疗反应良好。而另一些则像荒凉的沙漠，完全缺乏这些有益的士兵；这些是“免疫沙漠型”肿瘤，它们在治疗方面表现出极强的耐药性。理解为什么有些肿瘤会变成这些免疫沙漠，是当今癌症研究中最关键的问题之一。

来自福建医科大学附属第一医院及其他机构的研究团队现已揭示了一种将胃部肿瘤转变为免疫沙漠的具体生物学机制。通过利用先进的基因图谱技术和实验室实验研究大量患者样本，他们鉴定出一种名为 RASAL2 的特定蛋白质，它扮演着“主开关”的角色。当这种蛋白质处于活跃状态时，它会同时做两件破坏性的事情：一是帮助癌细胞变得更加顽固且具有耐药性，二是主动构建一道围墙，将免疫系统的攻击力量拒之门外。这项最近发表的研究表明，通过关闭这个开关，医生或许能够让这些具有耐药性的肿瘤重新变得脆弱易攻。

研究人员首先通过结合基因测序和显微成像技术，对 105 份胃部肿瘤样本进行了观察，并绘制了细胞环境图谱。他们根据观察到的内部情况将这些肿瘤分为两个截然不同的组别。第一组是免疫炎性型，其中充满了 CD8+ T 细胞，即免疫系统中专门负责搜寻并摧毁目标的首席士兵。第二组是免疫沙漠型，在这些肿瘤中，这些士兵几乎完全缺失。当团队分析这两组癌症细胞的基因活性时，发现了惊人的差异。沙漠型肿瘤不仅是空旷的，它们还在积极运行着一套不同的指令。这些指令促进了一种“干性”（stemness）状态，这是一种生物学特征，使癌细胞能够像种子一样，具备再生整个肿瘤并从化疗中存活下来的能力。

在这些沙漠型肿瘤中活跃的众多基因中，有一个脱颖而出：RASAL2。研究人员发现，RASAL2 在免疫沙漠型肿瘤中的表达水平远高于免疫炎性型肿瘤。为了证明 RASAL2 就是罪魁祸首，他们在实验室和动物实验中进行了验证。当研究人员降低癌细胞中 RASAL2 的含量时，细胞失去了其“类干细胞”特性，并且对奥沙利铂等标准化疗药物变得更加敏感。相反，当增加 RASAL2 时，细胞变得更加强韧且难以杀死。在自然生长胃部肿瘤的小鼠实验中，移除 RASAL2 基因导致肿瘤体积显著减小，且癌干细胞数量减少。这证实了 RASAL2 是驱动癌症生存与再生的关键因素。

但是，癌细胞内部的一种蛋白质是如何阻止免疫系统进入的呢？研究人员追踪了细胞内的信号路径以寻找答案。他们发现 RASAL2 会结合另一种名为 PPP1CA 的蛋白质。通常情况下，PPP1CA 充当涉及 p38 MAPK 和 SMAD2/3 信号通路的一个“刹车”。然而，RASAL2 会抓住 PPP1CA 并阻止其发挥作用。随着刹车的释放，p38 MAPK 和 SMAD2/3 通路进入过载状态。这一过度活跃的通路做了两件事：首先，它指示癌细胞维持其类干细胞状态，从而产生耐药性；其次，它触发了一连串反应，关闭了肿瘤向免疫系统发出求救信号所需的机制。

具体而言，研究表明，当 RASAL2 活跃时，肿瘤会抑制化学信号（称为 CXCL9 和 CXCL10）的产生。这些信号就像是“紧急信号弹”，通常用于吸引 CD8+ T 细胞到达肿瘤部位。没有了这些信号，T 细胞就无法抵达，使肿瘤处于孤立状态。此外，过度活跃的通路会迫使癌细胞在其表面产生一种名为 PD-L1 的蛋白质。PD-L1 就像是一层伪装，允许癌细胞欺骗那些好不容易靠近的免疫细胞，命令它们退缩并停止攻击。研究人员确定，整个过程受名为 BACH1 的转录因子控制，该因子由 SMAD2/3 通路激活，并直接指示细胞制造 PD-L1。

为了测试这一发现能否转化为更好的疗法，研究人员将他们的发现与现有疗法相结合。他们使用化疗和一种阻断 PD-L1 伪装的药物，共同治疗携带高水平 RASAL2 的肿瘤小鼠。在 RASAL2 仍处于活跃状态的小鼠身上，这种联合治疗的效果有限。然而，在首先降低 RASAL2 水平后，这种联合疗法取得了显著成效，其缩小肿瘤的效果明显优于单一疗法。这是因为降低 RASAL2 移除了阻碍免疫细胞进入的屏障，并停止了癌症的隐藏行为，从而使免疫系统与化疗能够高效协同工作。

该研究还阐明了哪些途径并未发生。研究人员发现，RASAL2 并不通过最常见的癌症信号通路（即 RAF-MEK-ERK）发挥作用，而是通过这种与 PPP1CA 之间特定的、此前未知的相互作用进行运作。不过，研究确实显示 RASAL2 会改变初始免疫信号的分泌；具体而言，它抑制了 IFN-γ（一种有助于启动免疫反应的关键细胞因子）的分泌。研究结果表明，RASAL2 是一个核心协调者，它将癌症的再生能力与其躲避免疫系统的能力联系在了一起。

这项工作为为什么某些胃癌如此难以治疗提供了一个清晰的生物学解释。它表明，免疫沙漠并非一种被动忽视的状态，而是由肿瘤本身主动构建的防御。通过将 RASAL2 鉴定为控制这种构建的“开关”，该研究为未来的治疗提供了新的靶点。如果医生能找到关闭这个开关的方法，他们或许能将原本荒凉、具有耐药性的肿瘤转化为易受攻击的状态，从而为更多患者将这种致命疾病转变为一种可控的疾病。研究人员强调，尽管这些结果令人鼓舞，但仍需要更大规模的临床研究来确认针对该通路治疗在人类身上的实际效果。