RASAL2 mediated PPP1CA–p38 MAPK–SMAD2/3 signaling promotes cancer stemness and immune evasion in immune-desert gastric cancer

Il cancro gastrico, comunemente noto come tumore dello stomaco, rimane una delle malattie più mortali in tutto il mondo, spesso perché è difficile da trattare una volta che si è diffuso. Un grande ostacolo nella medicina moderna è il fallimento dell'immunoterapia, un trattamento progettato per risvegliare il sistema immunitario del corpo affinché combatta il cancro. Per alcuni pazienti, questi farmaci fanno miracoli, ma per molti altri, il trattamento non fa nulla. La ragione risiede spesso nel panorama stesso del tumore. Alcuni tumori sono come città brulicanti, piene di cellule immunitarie pronte ad attaccare; questi sono chiamati "immuno-infiammati" e solitamente rispondono bene alla terapia. Altri sono come deserti aridi, completamente vuoti di questi soldati utili; questi sono tumori "deserto-immunitari" e sono notoriamente resistenti al trattamento. Comprendere perché alcuni tumori diventano questi deserti immunitari è una delle domande più critiche nella ricerca sul cancro oggi.

Un team di ricercatori dell'Ospedale Unione dell'Università Medica del Fujian e di altre istituzioni ha scoperto un meccanione biologico specifico che trasforma un tumore dello stomaco in un deserto immunitario. Studiando una vasta collezione di campioni di pazienti attraverso la mappatura genetica avanzata e gli esperimenti di laboratorio, hanno identificato una singola proteina, chiamata RASAL2, che agisce come un interruttore principale. Quando questa proteina è attiva, compie due azioni dannose contemporaneamente: aiuta le cellule cancerose a diventare più ostinate e resistenti ai farmaci e costruisce attivamente un muro che tiene fuori la forza d'attacco del sistema immunitario. Lo studio, pubblicato recentemente, suggerisce che spegnendo questo interruttore, i medici potrebbero essere in grado di rendere questi tumori resistenti vulnerabili di nuovo.

I ricercatori hanno iniziato esaminando 105 campioni di tumore gastrico provenienti da pazienti, utilizzando una combinazione di sequenziamento genetico e imaging microscopico per mappare l'ambiente cellulare. Hanno classificato questi tumori in due gruppi distinti in base a ciò che hanno visto all'interno. Il primo gruppo era il tipo immuno-infiammato, ricco di cellule T CD8+, che sono i soldati primari del sistema immunitario progettati per cacciare e distruggere il cancro. Il secondo gruppo era il tipo deserto-immune, dove questi soldati erano quasi interamente assenti. Quando il team ha analizzato l'attività genetica delle cellule cancerose in questi due gruppi, ha trovato una differenza sorprendente. I tumori del deserto non erano solo vuoti; stavano attivamente eseguendo un diverso set di istruzioni. Queste istruzioni promuovevano uno stato di "staminalità", un tratto biologico che permette alle cellule cancerose di agire come semi, capaci di rigenerare l'intero tumore e sopravvivere alla chemioterapia.

Tra molti dei geni attivi in questi tumori del deserto, uno si è distinto: RASAL2. I ricercatori hanno scoperto che questo gene era acceso molto più frequentemente nei tumori deserto-immunitari rispetto a quelli infiammati. Per dimostrare che RASAL2 fosse il colpevole, hanno eseguito esperimenti in laboratorio e nei topi. Quando hanno ridotto la quantità di RASAL2 nelle cellule cancerose, le cellule hanno perso le loro qualità "simili alle staminali" e sono diventate molto più sensibili ai farmaci chemioterapici standard come l'ossaliplatino. Viceversa, quando hanno aumentato RASAL2, le cellule sono diventate più dure e difficili da uccidere. Nei topi che hanno sviluppato tumori gastrici naturalmente, la rimozione del gene RASAL2 ha portato a tumori significativamente più piccoli con meno cellule staminali cancerose. Ciò ha confermato che RASAL2 è un driver chiave della capacità del cancro di sopravvivere e rigenerarsi.

Ma come può una proteina all'interno di una cella cancerosa tenere fuori il sistema immunitario? I ricercatori hanno tracciato il percorso dei segnali all'interno della cellula per trovare la risposta. Hanno scoperto che RASAL2 si lega a un'altra proteina chiamata PPP1CA. Normalmente, PPP1CA agisce come un freno su un particolare percorso di segnalazione che coinvolge p38 MAPK e SMAD2/3. Tuttavia, RASAL2 afferra PPP1CA e impedisce il suo funzionamento. Con il freno rilasciato, il percorso p38 MAPK e SMAD2/3 entra in overdrive. Questo percorso iperattivo fa due cose. Primo, dice alla cella cancerosa di mantenere il suo stato simile alle staminali, rendendola resistente al trattamento. Secondo, innesca una reazione a catena che blocca i segnali di cui il tumore ha bisogno per chiedere aiuto al sistema immunitario.

Nello specifico, lo studio ha mostrato che quando RASAL2 è attivo, il tumore sopprime la produzione di segnali chimici chiamati CXCL9 e CXCL10. Questi segnali sono come bengala di emergenza che normalmente attirano le cellule T CD8+ nel sito del tumore. Senza di essi, le cellule T non arrivano mai, lasciando il tumore in uno stato di isolamento. Inoltre, il percorso iperattivo forza la cella cancerosa a produrre una proteina chiamata PD-L1 sulla sua superficie. PD-L1 agisce come un travestimento, permettendo alla cella cancerosa di ingannare qualsiasi cellula immunitaria che riesca comunque ad avvicinarsi, dicendole di stare ferma e non attaccare. I ricercatori hanno identificato che l'intero processo è controllato da un fattore di trascrizione chiamato BACH1, che è attivato dal percorso SMAD2/3 e istruisce direttamente la cella a produrre PD-L1.

Per testare se questa scoperta potesse portare a migliori trattamenti, i ricercatori hanno combinato le loro scoperte con le terapie esistenti. Hanno trattato topi con tumori che presentavano alti livelli di RASAL2 utilizzando una combinazione di chemioterapia e un farmaco che blocca il travestimento PD-L1. Nei topi in cui RASAL2 era ancora attivo, il trattamento ha avuto un successo limitato. Tuttavia, quando hanno prima ridotto i livelli di RASAL2, la terapia combinata ha funzionato sorprendentemente bene, riducendo i tumori significativamente più di quanto facessero i singoli trattamenti da soli. Ciò è accaduto perché abbassare RASAL-2 ha rimosso la barriera che teneva lontane le cellule immunitarie e ha impedito al cancro di nascondersi, permettendo al sistema immunitario e alla chemioterapia di lavorare insieme efficacemente.

Lo studio ha anche chiarito cosa non sta accadendo. I ricercatori hanno scoperto che RASAL2 non agisce attraverso il percorso di segnalazione del cancro più comune noto come RAF-MEK-ERK. Inveve, opera attraverso questa specifica, precedentemente sconosciuta interazione con PPP1CA. Tuttavia, lo studio ha mostrato che RASAL2 altera comunque la secrezione dei segnali immunitari iniziali; specificamente, sopprime la secrezione di IFN-γ, una citochina chiave che aiuta a iniziare la risposta immunitaria. Le scoperte suggeriscono che RASAL2 sia un coordinatore centrale che collega la capacità di rigenerazione del cancro con la sua capacità di nascondersi dal sistema immunitario.

Questo lavoro fornisce una chiara spiegazione biologica del perché alcuni tumori gastrici siano così difficili da trattare. Mostra che il deserto immunitario non è uno stato passivo di trascuratezza, ma una costruzione attiva costruita dal tumore stesso. Identificando RASAL2 come l'interruttore che controlla questa costruzione, lo studio offre un nuovo bersaglio per le terapie future. Se i medici possono trovare un modo per spegnere questo interruttore, potrebbero essere in grado di trasformare un tumore sterile e resistente in uno aperto all'attacco, potenzialmente trasformando una malattia mortale in una gestibile per molti più pazienti. I ricercatori sottolineano che, sebbene questi risultati siano promettenti, saranno necessari studi clinici più ampi per confermare quanto bene il targeting di questo percorso funzioni nelle persone.