Research on RNA methylation regulators in schizophrenia

تُعد الفصام حالة صحية عقلية عميقة وغالباً ما تكون موهنة، وهي تصيب حوالي واحد بالمائة من الناس في جميع أنحاء العالم. وعادة ما تظهر في أواخر مرحلة المراهقة أو أوائل مرحو الرشد، مما يعطل قدرة الشخص على التفكير بوضوح، وإدارة العواطف، والتفاعل مع العالم. ولعقود من الزمن، كان الأطباء يشخصون هذا المرض بناءً كلياً على ما يقوله المرضى وكيفية تصرفهم، بحثاً عن أنماط محددة من الأعراض. لا يوجد اختبار دم، ولا تصوير للدماغ، ولا نتيجة مخبرية بسيطة يمكنها تأكيد التشخيص. وهذا النقص في المؤشرات الموضوعية يجعل الكشف المبكر أمراً صعباً ويترك العديد من المرضى دون المساعدة الدقيقة التي يحتاجونها. وقد اشتبه العلماء منذ فترة طويلة في أن جذور هذا الاضطراب تكمن في مزيج معقد من الجينات والبيئة، لكن المفاتيح البيولوجية الدقيقة التي تسوء عملها ظلت عصية على الفهم. وفي السنوات الأخيرة، اتجه الاهتمام إلى طبقة من التنظيم البيولوجي تقع فوق الشفرة الوراثية نفسها مباشرة. هذا المجال، المعروف باسم علم فوق الجينات (Epigenetics)، يدرس كيفية تشغيل الخلايا للجينات أو إيقافها دون تغيير تسلسل الحمض النووي (DNA). وقد برزت آلية محددة، تتضمن علامة كيميائية تُضاف إلى جزيئات الحمض النووي الريبوزي (RNA)، كلاعب حاسم في كيفية تطور الدماغ ووظيفته.

لقد شرع فريق من الباحثين من الصين وكندا في استقصاء نظام الوسم الكيميائي هذا في سياق الفصام. وركزوا على نوع من التعديلات يسمى N6-methyladenosine، أو m6A، والذي يعمل مثل "مقبض التحكم في مستوى الصوت" للتعليمات التي تستخدمها الخلايا لبناء البروتينات. وتتم إدارة هذه العملية من قبل فريق من البروتينات التي يمكنها إضافة العلامة، أو إزالتها، أو قراءتها لتحديد ما سيحدث بعد ذلك. وافترض الباحثون أنه إذا كانت هذه "مقابض التحكم في مستوى الصوت" معطلة أو مضبوطة على مستويات خاطئة لدى المصابين بالفصام، فقد يترك ذلك أثراً يمكن اكتشافه في دمهم. ولاختبار ذلك، لجأوا أولاً إلى مجموعة ضخمة من البيانات الجينية الموجودة لأكثر من مائتي شخص، نصفهم يعانون من الفصام. ومن خلال مقارنة عينات الدم للمرضى مقابل الأشخاص الأصحاء، قاموا بمسح الاختلافات في نشاط واحد وعشرين بروتيناً محدداً يُعرف بإدارته لنظام وسم الحمض النووي الريبوزي هذا.

وكشف التحليل أن ستة من هذه البروتينات التنظيمية كانت تتصرف بشكل مختلف لدى المرضى؛ حيث كان أربعة منها أقل نشاطاً من المعتاد، واثنان كانا أكثر نشاطاً. ولمعرفة ما إذا كانت هذه التغييرات يمكن أن تساعد فعلياً في تحديد المرض، استخدم الباحثون نماذج حاسوبية لمحاكاة أداة تشخيصية. ووجدوا أن نموذجاً يعتمد على هذه البروتينات الستة يمكنه التمييز بين المرضى والأفراد الأصحاء بدقة أكبر من الطرق المعيارية الأخرى. كما بحثت الدراسة في كيفية ارتباط هذه التغييرات في البروتينات بجهاز المناعة في الجسم. ومن خلال تصنيف المرضى بناءً على ملفاتهم التعريفية للبروتينات، اكتشفوا أن مجموعات مختلفة لديها أنماط متميزة من الخلايا المناعية التي تدور في دمهم، مما يشير إلى أن الاضطراب قد يتجلى في أنواع بيولوجية فرعية مختلفة.

ومع ذلك، أدرك الباحثون أن التحليل الحاسوبي للبيانات العامة ليس سوى الخطوة الأولى. وللتحقق مما إذا كانت هذه النتائج حقيقية أم مجرد مصادفة إحصائية، أجروا تجربة جديدة باستخدام عينات دم طازجة. حيث استعانوا بستين مريضاً بالفصام وسبعة وأربعين متطوعاً صحيحاً من المستشفيات في كونمينغ ويوشي. وقاموا بجمع الدم بعناية، وعزل خلايا الدم البيضاء، وقياس المستويات الفعلية للبروتينات الستة المعنية. وجاءت النتائج مزيجاً من التأكيد والمفاجأة. فبروتين واحد، يسمى FTO، أظهر نمطاً ثابتاً: فقد كان أقل بكثير في دم مرضى الفصام في كل من التحليل الحاسوبي الأولي وهذه التجربة الجديدة الميدانية. وهذا الاتساق يجعل FTO مرشحاً قوياً ليكون مؤشراً مستقبلياً يعتمد على الدم.

ومع ذلك، لم تكن القصة موحدة لجميع البروتينات. فبينما أشارت بيانات الكمبيوتر إلى أن اثنين من هذه البروتينات كانا أعلى لدى المرضى، أظهرت اختبارات الدم الجديدة أنهما كانا في الواقع أقل. كما لم تظهر ثلاثة بروتينات أخرى أي فرق واضح في العينات الجديدة. وأشار الباحثون إلى أن هذه التناقضات تنبع على الأرجح من الاختلافات في مجموعات الأشخاص الذين تمت دراستهم؛ حيث كانت البيانات الأصلية تخص مرضى أكبر سناً، بينما كانت المجموعة الجديدة تتكون من أفراد أصغر سناً ومستقرين على الأدوية. وهذه العوامل، إلى جانب التعقيد الطبيعي للدم، يمكن أن تغير النتائج. وبالرغم من النتائج المختلطة لمعظم البروتينات، فإن الانخفاض المستمر في مستويات FTO يبرز بوضوح. وتشير الدراسة إلى أن هذا البروتين المحدد، الذي يساعد في إزالة العلامات الكيميائية من الحمض النووي الريبوزي، ينخفض بشكل موثوق في دم المصابين بالفصام.

تقدم هذه النتائج لمحة عن الآلية البيولوجية للمرض، وتربط بين تغيير جزيئي محدد وسلوك الجهاز المناعي في الجسم. وقد حدد الباحثون أن مستويات منظمات الحمض النووي الريبوزي هذه ترتبط بوجود خلايا مناعية معينة، مما يشير إلى أن الاضطراب يتضمن تفاعلاً معقداً بين تنظيم الجينات والوظيفة المناعية. وبينما لا تثبت هذه الدراسة أن هذه التغييرات تسبب الفصام، ولا تقدم حتى الآن اختباراً جاهزاً للاستخدام من قبل الأطباء غداً، إلا أنها توفر خيطاً ملموساً. إن الانخفاض المستمر في FTO يشير إلى مسار محتمل لتطوير أدوات موضوعية للمساعدة في تشخيص وفهم الأشكال المختلفة لهذا الشرط الصعب. ويؤكد هذا العمل أنه بينما يمثل الدماغ مقر هذا الاضطراب، فإن الأدلة على طبيعته قد توجد في الدم، بانتظار من يفهمها.