Research on RNA methylation regulators in schizophrenia

La schizofrenia è una condizione di salute mentale profonda e spesso debilitante che colpisce circa l'uno percento delle persone in tutto il mondo. Tipicamente emerge nella tarda adolescenza o nella prima età adulta, interrompendo la capacità di una persona di pensare con chiaza, gestire le emozioni e interagire con il mondo. Per decenni, i medici hanno diagnosticato questa malattia basandosi interamente su ciò che i pazienti dicono e su come si comportano, cercando specifici modelli di sintomi. Non esiste un esame del sangue, una scansione cerebrale o un semplice risultato di laboratorio che possa confermare la diagnosi. Questa mancanza di un marcatore oggettivo rende difficile la rilevazione precoce e lascia molti pazienti senza l'aiuto preciso di cui hanno bisogno. Gli scienziati sospettano da tempo che le radici del disturbo risiedano in un complesso mix di geni e ambiente, ma gli esatti interruttori biologici che si guastano sono rimasti elusivi. Negli ultimi anni, l'attenzione si è spostata su uno strato di regolazione biologica che si siede appena sopra il codice genetico stesso. Questo campo, noto come epigenetica, studia come le cellule accendono o spengono i geni senza cambiare la sequenza del DNA. Un meccanismo specifico, che coinvolge un tag chimico aggiunto alle molecole di RNA, è emerso come un attore critico nel modo in cui il cervello si sviluppa e funziona.

Un team di ricercatori dalla Cina e dal Canada si è messo in viaggio per investigare questo specifico sistema di marcatura chimica nel contesto della schizofrenia. Si sono concentrati su un tipo di modifica chiamata N6-metiladenosina, o m6A, che agisce come una manopola del volume per le istruzioni che le cellule usano per costruire le proteine. Questo processo è gestito da un team di proteine che possono aggiungere il tag, rimuoverlo o leggerlo per decidere cosa accadrà dopo. I ricercatori ipotizzarono che se queste "manopole del volume" fossero rotte o impostate sui livelli sbagliati nelle persone con schizofrenia, potrebbero lasciare una traccia rilevabile nel loro sangue. Per testare questo, si sono rivolti prima a una vasta collezione di dati genetici esistenti provenienti da oltre duecento individui, la metà dei quali affetto da schizofrenia. Confrontando i campioni di sangue dei pazienti con quelli di persone sane, hanno scansionato le differenze nell'attività di ventuno proteine specifiche note per gestire questo sistema di marcatura dell'RNA.

L'analisi ha rivelato che sei di queste proteine regolatrici si stavano comportando diversamente nei pazienti. Quattro di esse erano meno attive del solito, mentre due erano più attive. Per vedere se questi cambiamenti potessero effettivamente aiutare a identificare la malattia, i ricercatori hanno utilizzato modelli informatici per simulare uno strumento diagnostico. Hanno scoperto che un modello basato su queste sei proteine poteva distinguere tra pazienti e individui sani in modo più accurato rispetto ad altri metodi standard. Lo studio ha anche esaminato come questi cambiamenti proteici potessero essere correlati al sistema immunitario del corpo. Raggruppando i pazienti in base ai loro profili proteici, hanno scoperto che diversi gruppi presentavano modelli distinti di cellule immunitarie in circolazione nel sangue, suggerendo che il disturbo potrebbe manifestarsi in diversi sottotipi biologici.

Tuttavia, i ricercatori sapevano che l'analisi informatica di dati pubblici è solo il primo passo. Per verificare se queste scoperte fossero reali e non solo un errore statistico, hanno condotto un nuovo esperimento con nuovi campioni di sangue. Hanno reclutato sessanta pazienti con schizofrenia e quarantasette volontari sani dagli ospedali di Kunming e Yuxi. Hanno raccolto attentamente il sangue, isolato i globuli bianchi e misurato i livelli effettivi delle sei proteine in questione. I risultati sono stati un misto di conferma e sorpresa. Una proteina, chiamata FTO, ha mostrato un modello coerente: era significativamente più bassa nel sangue dei pazienti con schizofrenia sia nell'analisi informatica iniziale che in questo nuovo esperimento pratico. Questa coerenza rende FTO un forte candidato per un futuro marcatore ematico.

Eppure, la storia non era uniforme per tutte le proteine. Mentre i dati informatici suggerivano che altre due proteine fossero più alte nei pazienti, i nuovi test del sangue hanno mostrato che erano in realtà più basse. Altre tre proteine non hanno mostrato alcuna differenza chiara nei nuovi campioni. I ricercatori hanno notato che queste discrepanze derivano probabilmente dalle differenze tra i gruppi di persone studiati; i dati originali provenivano da pazienti più anziani, mentre il nuovo gruppo consisteva di individui più giovani e stabilizzati con la terapia farmacologica. Questi fattori, insieme alla naturale complessità del sangue, possono spostare i risultati. Nonostante i risultati misti per la maggior parte delle proteine, il calo costante dei livelli di FTO si distingue. Lo studio suggerisce che questa specifica proteina, che aiuta a rimuovere i tag chimici dall'RNA, è costantemente ridotta nel sangue delle persone con schizofrenia.

Le scoperte offrono uno sguardo sulla macchina biologica della malattia, collegando un cambiamento molecolare specifico al comportamento del sistema immunitario nel corpo. I ricercatori hanno identificato che i livelli di questi regolatori dell'RNA correlano con la presenza di determinate cellule immunitarie, suggerendo che il disturbo coinvolga un complesso intreccio tra la regolazione genica e la funzione immunitaria. Sebbene lo studio non provi che questi cambiamenti causino la schizofrenia, né offra ancora un test pronto all'uso che i medici possano utilizzare domani, fornisce una traccia concreta. La riduzione costante di FTO suggerisce un potenziale percorso da seguire per sviluppare strumenti oggettivi per aiutare a diagnosticare e comprendere le diverse forme di questa impegnativa condizione. Il lavoro sottolinea che, sebbene il cervello sia la sede del disturbo, gli indizi sulla sua natura possono essere trovati circolando nel sangue, in attesa di essere compresi.