Research on RNA methylation regulators in schizophrenia

統合失調症は、世界中で約1パーセントの人々に影響を及ぼしている、深刻でしばしば衰弱を伴う精神疾患です。通常、思春期後期または成人期に始まり、人が明晰に考え、感情を管理し、世界と関わる能力を阻害します。数十年の間、医師たちは患者が何を語り、どのように振る舞うかに基づいて、特定の症状のパターンを探すことでこの疾患を診断してきました。血液検査も脳スキャンも、単純なラボの結果も存在せず、診断を確定させることはできません。この客観的な指標の欠如が、早期発見を困難にし、多くの患者が正確な助けを得られないままの状態にしています。科学者たちは長年、この障害の根源が遺伝子と環境の複雑な混合物に潜んでいると疑ってきましたが、正確にどの生物学的なスイッチが狂っているのかは、依然として解明されていません。近年、関心は、遺伝コードそのもののすぐ上に位置する生物学的な調節層へと向けられています。エピジェネティクスとして知られるこの分野は、DNA配列を変えることなく、細胞がいかにして遺伝子のオン・オフを切り替えるかを研究するものです。RNA分子に付加される化学的なタグに関わる特定のメカニズムが、脳の発達と機能における重要な役割を担っていることが明らかになってきました。

中国とカナダの研究チームは、この特定の化学的タグ付けシステムを統合失調症の文脈で調査するために着手しました。彼らは、細胞がタンパク質を構築するために使用する指示書の「音量つまみ」のように機能する、N6-メチルアデノシン（m6A）と呼ばれる修飾に焦点を当てました。このプロセスは、タグを追加したり、取り除いたり、あるいは次に何が起こるかを決定するためにそれを読み取ったりすることができるタンパク質のチームによって管理されています。研究者たちは、もしこれらの「音量つまみ」が統合失調症の人々の中で壊れていたり、誤ったレベルに設定されていたりすれば、それは血液の中に検出可能な痕跡を残すのではないかという仮説を立てました。これを検証するため、彼らはまず、200人以上の個人からなる大規模な既存の遺伝子データ（その半分は統合失調症患者）を利用しました。患者の血液サンプルを健康な人々と比較することで、このRNAタグ付けシステムを管理することが知られている21種類の特定のタンパク質の活性における違いをスキャンしました。

分析の結果、これら6つの調節タンパク質のうち6つが、患者において異なる挙動を示していることが判明しました。4つは通常よりも活性が低く、2つはより活性が高くなっていました。これらの変化が実際に疾患の特定に役立つかどうかを確認するため、研究者たちはコンピュータモデルを使用して診断ツールのシミュレーションを行いました。その結果、これら6つのタンパク質に基づいたモデルは、他の標準的な方法よりも正確に患者と健康な個人を区別できることが分かりました。また、研究はこれらのタンパク質の変化が身体の免疫系とどのように関連しているかについても調査しました。患者をタンパク質プロファイルに基づいてグループ分けしたところ、異なるグループが血中に循環する免疫細胞の明確なパターンを持っていることが発見され、この障害が異なる生物学的サブタイプとして現れる可能性を示唆しました。

しかし、研究者たちは、公開データのコンピュータ分析はあくまで第一歩に過ぎないことを知っていました。これらの発見が単なる統計的な偶然ではなく、真実であることを検証するために、彼らは新鮮な血液サンプルを用いた新しい実験を行いました。彼らは昆明と玉渓の病院から、60人の統合失調症患者と47人の健康なボランティアを募りました。彼らは注意深く血液を採取し、白血球を分離し、問題となっている6種類のタンパク質の実際のレベルを測定しました。結果は、確認と驚きの混在したものでした。FTOと呼ばれる一つのタンパク質は、一貫したパターンを示しました。すなわち、最初のコンピュータ分析においても、今回の新しい実地実験においても、統合失調症患者の血液中で有意に低かったのです。この一貫性は、FTOが将来の血液ベースのマーカーとしての強力な候補であることを示しています。

しかし、物語はすべてのタンパク質において一様ではありませんでした。コンピュータのデータでは2つのタンパク質が患者において高くなっていることが示唆されましたが、新しい血液テストでは、それらは実際には低くなっていました。また、別の3つのタンパク質は、新しいサンプルでは明確な差を示しませんでした。研究者たちは、これらの相違は、研究された集団の違いに起因する可能性が高いと指摘しています。元のデータは高齢の患者のものであり、新しいグループは投薬によって安定した状態にある若年層でした。これらの要因や血液の自然な複雑さが、結果を変化させることがあります。ほとんどのタンパク質については混在した結果であったものの、FTOレベルの一貫した低下は際立っています。この研究は、RNAから化学的タグを取り除くのを助けるこの特定のタンパク質が、統合失調症の人々の血液中で確実に減少していることを示唆しています。

これらの知見は、この疾患の生物学的な仕組みへの一端を提示しており、特定の分子レベルの変化と身体における免疫系の挙動を結びつけています。研究者たちは、これらのRNA調節因子のレベルが特定の免疫細胞の存在と相関していることを特定し、この障害が遺伝子調節と免疫機能の間の複雑な相互作用を伴うことを示唆しました。この研究は、これらの変化が統合失調症を引き起こすことを証明するものではなく、また、明日から医師がすぐに使える既製品のテストを提供するものでもありませんが、具体的な手がかりを提供しています。FTOの一貫した減少は、この困難な疾患を診断し理解するための客観的なツールを開発するための潜在的な道筋を示しています。この研究は、脳がこの障害の座である一方で、その性質に関する手がかりは、理解されるのを待って血液中を循環しているかもしれないということを強調しています。