Research on RNA methylation regulators in schizophrenia

Schizofrenie is een diepgaande en vaak invaliderende mentale aandoening die ongeveer één procent van de mensen wereldwijd treft. Het manifesteert zich doorgaans in de late adolescentie of vroege volwassenheid en verstoort het vermogen van een persoon om helder na te denken, emoties te beheersen en met de wereld te interageren. Decennialang hebben artsen deze ziekte gediagnosticeerd op basis van wat patiënten zeggen en hoe zij zich gedragen, waarbij zij zochten naar specifieke patronen van symptomen. Er is geen bloedtest, geen hersenscan en geen eenvoudige laboratoriumuitslag die de diagnose kan bevestigen. Dit gebrek aan een objectieve marker maakt vroeza detectie moeilijk en laat veel patiënten zonder de precieze hulp die zij nodig hebben. Wetenschappers vermoeden al lang dat de wortels van de stoornis liggen in een complexe mix van genen en omgeving, maar de exacte biologische schakelaars die fout gaan, zijn tot nu toe ongrijpbaar gebleven. In de afgelopen jaren is de aandacht verschoven naar een laag van biologische regulatie die net boven de genetische code zelf ligt. Dit veld, bekend als epigenetica, bestudeert hoe cellen genen aan- en uitzetten zonder de DNA-sequentie te veranderen. Eén specifieke mechanisme, waarbij een chemische tag wordt toegevoegd aan RNA-moleculen, is naar voren gekomen als een cruciale speler in hoe de hersenen zich ontwikkelen en functioneren.

Een team van onderzoekers uit China en Canada begon een onderzoek naar dit specifieke chemische etiketteringssysteem in de context van schizofrenie. Ze richtten zich op een type modificatie genaamd N6-methyladenosine, of m6A, dat fungeert als een volumeknop voor de instructies die cellen gebruiken om eiwitten te bouwen. Dit proces wordt beheerd door een team van eiwitten die de tag kunnen toevoegen, verwijderen of lezen om te beslissen wat er vervolgens gebeurt. De onderzoekers hypothesiseerden dat als deze "volumeknoppen" defect waren of op de verkeerde niveaus stonden bij mensen met schizofrenie, dit een detecteerbaar spoor zou kunnen achterlaten in hun bloed. Om dit te testen, richtten zij zich eerst op een enorme collectie bestaande genetische data van meer dan tweehonderd individuen, van wie de helft schizofrenie had. Door de bloedmonsters van patiënten te vergelijken met die van gezonde mensen, scanden ze op verschillen in de activiteit van eenentwintig specifieke eiwitten die bekend staan om het beheren van dit RNA-etiketteringssysteem.

De analyse onthulde dat zes van deze regulerende eiwitten anders gedroegen bij de patiënten. Vier van hen waren minder actief dan gebruikelijk, terwijl twee actiever waren. Om te zien of deze veranderingen daadwerkelijk konden helpen bij het identificeren van de ziekte, gebruikten de onderzoekers computermodellen om een diagnostisch hulpmiddel te simuleren. Ze ontdekten dat een model gebaseerd op deze zes eiwitten het onderscheid tussen patiënten en gezonde individuen nauwkeuriger kon maken dan andere standaardmethoden. De studie onderzocht ook hoe deze eiwitveranderingen zich zouden kunnen verhouden tot het immuunsysteem van het lichaam. Door patiënten te groeperen op basis van hun eiwitprofielen, ontdekten ze dat verschillende groepen onderscheidende patronen van immuuncellen hadden die in hun bloed circuleerden, wat suggereert dat de stoornis zich in verschillende biologische subtypes kan manifesteren.

De onderzoekers wisten echter dat computeranalyse van publieke data slechts de eerste stap is. Om te verifiëren of deze bevindingen echt waren en niet slechts een statistische toevalligheid, voerden zij een nieuw experiment uit met verse bloedmonsters. Ze rekruteerden zestig patiënten met schizofrenie en zevenenveertig gezonde vrijwilligers uit ziekenhuizen in Kunming en Yuxi. Ze verzamelden zorgvuldig bloed, isoleerden de witte bloedcellen en maten de werkelijke niveaus van de zes betreffende eiwitten. De resultaten waren een mix van bevestiging en verrassing. Eén eiwit, genaamd FTO, vertoonde een consistent patroon: het was significant lager in het bloed van patiënten met schizofrenie, zowel in de initiële computeranalyse als in dit nieuwe, praktische experiment. Deze consistentie maakt FTO een sterke kandidaat voor een toekomstige bloedgebaseerde marker.

Toch was het verhaal niet uniform voor alle eiwitten. Terwijl de computerdata suggereerden dat twee andere eiwitten hoger waren bij patiënten, toonden de nieuwe bloedtests aan dat ze eigenlijk lager waren. Andere drie eiwitten vertoonden helemaal geen duidelijk verschil in de nieuwe monsters. De onderzoekers merkten op dat deze discrepanties waarschijnlijk voortkomen uit verschillen in de onderzochte groepen; de oorspronkelijke data kwamen van oudere patiënten, terwijl de nieuwe groep bestond uit jongere individuen die gestabiliseerd waren op medicatie. Deze factoren, samen met de natuurlijke complexiteit van bloed, kunnen de resultaten verschuiven. Ondanks de gemengde resultaten voor de meeste van de eiwitten, valt de consistente daling van de FTO-niveaus op. De studie suggereert dat dit specifieke eiwit, dat helpt chemische tags van RNA te verwijderen, betrouwbaar verminderd is in het bloed van mensen met schizofrenie.

De bevindingen bieden een inkijkje in de biologische machinerie van de ziekte en leggen een link tussen een specifieke moleculaire verandering en het gedrag van het immuunsysteem in het lichaam. De onderzoekers identificeerden dat de niveaus van deze RNA-regulatoren correleren met de aanwezigheid van bepaalde immuuncellen, wat erop wijst dat de stoornis een complexe wisselwerking inhoudt tussen genregulatie en immuunfunctie. Hoewel de studie niet bewijst dat deze veranderingen schizofrenie veroorzaken, noch dat het al een kant-en-klare test biedt die artsen morgen kunnen gebruiken, biedt het een concreet spoor. De consistente vermindering van FTO suggereert een potentieel pad vooruit voor het ontwikkelen van objectieve instrumenten om te helpen bij het diagnosticeren en begrijpen van de verschillende vormen van deze uitdagende aandoening. Het werk benadrukt dat hoewel het brein de zetel van de stoornis is, de aanwijzingen naar de aard ervan in het bloed kunnen worden gevonden, wachtend om begrepen te worden.