Research on RNA methylation regulators in schizophrenia

A esquizofrenia é uma condição de saúde mental profunda e frequentemente debilitante que afeta aproximadamente um por cento das pessoas em todo o mundo. Ela geralmente surge no final da adolescência ou no início da idade adulta, interrompendo a capacidade de uma pessoa de pensar com clareza, gerir emoções e interagir com o mundo. Durante décadas, os médicos diagnosticaram esta doença baseando-se inteiramente no que os pacientes dizem e em como se comportam, procurando padrões específicos de sintomas. Não existe um teste de sangue, uma varredura cerebral ou um simples resultado laboratorial que possa confirmar o diagnóstico. Esta falta de um marcador objetivo torna a detecção precoce difícil e deixa muitos pacientes sem a ajuda precisa de que necessitam. Os cientistas há muito suspeitam que as raízes do transtorno residam numa mistura complexa de genes e ambiente, mas os interruptores biológicos exatos que falham permaneceram elusivos. Nos últimos anos, a atenção voltou-se para uma camada de regulação biológica que se situa logo acima do código genético em si. Este campo, conhecido como epigenética, estuda como as células ligam e desligam os genes sem alterar a sequência do DNA. Um mecanismo específico, envolvendo uma etiqueta química adicionada às moléculas de RNA, surgiu como um jogador crítico em como o criz de desenvolvimento e funcionamento do cérebro.

Uma equipa de investigadores da China e do Canadá decidiu investigar este sistema de etiquetagem química específico no contexto da esquizofrenia. Eles concentraram-se num tipo de modificação chamada N6-metiladenosina, ou m6A, que atua como um botão de volume para as instruções que as células usam para construir proteínas. Este processo é gerido por uma equipa de proteínas que podem adicionar a etiqueta, removê-la ou lê-la para decidir o que acontece a seguir. Os investigadores hipotetizaram que, se estes "botões de volume" estivessem avariados ou configurados nos níveis errados em pessoas com esquizofrenia, isso poderia deixar um rastro detetável no seu sangue. Para testar isto, recorreram primeiro a uma vasta coleção de dados genéticos existentes de mais de duzentas pessoas, metade das quais tinha esquizofrenia. Ao comparar as amostras de sangue dos pacientes contra pessoas saudáveis, percorreram as diferenças na atividade de vinte e uma proteínas específicas conhecidas por gerir este sistema de etiquetagem de RNA.

A análise revelou que seis destas proteínas reguladoras estavam a comportar-se de forma diferente nos pacientes. Quatro delas estavam menos ativas do que o normal, enquanto duas estavam mais ativas. Para ver se estas mudanças poderiam realmente ajudar a identificar a doença, os investigadores utilizaram modelos computacionais para simular uma ferramenta de diagnóstico. Descobriram que um modelo baseado nestas seis proteínas conseguia distinguir entre pacientes e indivíduos saudáveis com maior precisidade do que outros métodos padrão. O estudo também analisou como estas alterações proteicas poderiam relacionar-se com o sistema imunitário do corpo. Ao agrupar os pacientes com base nos seus perfis proteicos, descobriram que diferentes grupos tinham padrões distintos de células imunitárias a circular no seu sangue, sugerindo que o transtorno pode manifestar-se em diferentes subtipos biológicos.

No entanto, os investigadores sabiam que a análise computacional de dados públicos é apenas o primeiro passo. Para verificar se estas descobertas eram reais e não apenas um erro estatístico, realizaram um novo experimento com amostras de sangue frescas. Recrutaram sessenta pacientes com esquizofrenia e quarenta e sete voluntários saudáveis em hospitais de Kunming e Yuxi. Recolheram cuidadosamente o sangue, isolaram os glóbulos brancos e mediram os níveis reais das seis proteínas em questão. Os resultados foram uma mistura de confirmação e surpresa. Uma proteína, chamada FTO, mostrou um padrão consistente: estava significativamente mais baixa no sangue de pacientes com esquizofrenia tanto na análise computacional inicial como neste novo experimento prático. Esta consistência torna a FTO uma forte candidata para um futuro marcador baseado no sangue.

Contudo, a história não foi uniforme para todas as proteínas. Embora os dados computacionais tenham sugerido que duas outras proteínas estavam mais altas nos pacientes, os novos testes de sangue mostraram que estavam, na verdade, mais baixas. Outras três proteínas não mostraram qualquer diferença clara nas novas amostras. Os investigadores observaram que estas discrepâncias provavelmente derivam de diferenças nos grupos de pessoas estudados; os dados originais provinham de pacientes mais velhos, enquanto o novo grupo consistia em indivíduos mais jovens que estavam estabilizados com medicação. Estes fatores, juntamente com a complexidade natural do sangue, podem alterar os resultados. Apesar dos resultados mistos para a maioria das proteínas, a redução consistente dos níveis de FTO destaca-se. O estudo sugere que esta proteína específica, que ajuda a remover etiquetas químicas do RNA, está de forma fiável reduzida no sangue de pessoas com esquizofrenia.

As descobertas oferecem um vislumbre da maquinaria biológica da doença, ligando uma alteração molecular específica ao comportamento do sistema imunitário no corpo. Os investigadores identificaram que os níveis destes reguladores de RNA se correlacionam com a presença de certas células imunitárias, sugerindo que o transtorno envolve uma interação complexa entre a regulação genética e a função imunitária. Embora o estudo não prove que estas alterações causem a esquizofrenia, nem ofereça ainda um teste pronto a ser usado pelos médicos amanhã, fornece uma pista concreta. A redução consistente da FTO sugere um caminho potencial para o desenvolvimento de ferramentas objetivas para ajudar a diagnosticar e compreender as diferentes formas desta desafiante condição. O trabalho sublinha que, embora o cérebro seja a sede do transtorno, as pistas sobre a sua natureza podem ser encontradas a circular no sangue, à espera de serem compreendidas.