Neuronal ABHD6 Exacerbates Ischemic Brain Injury Through 2-AG Depletion and DDIT3/BNIP3-Dependent Autophagy Dysregulation

يعاني الملايين من الناس كل عام من السكتة الدماغية الإقفارية، وهي حالة يتسبب فيها انسداد في قطع إمداد الدم إلى الدماغ. وبدون الدم، تُحرم خلايا الدماغ من الأكسجين وتبدأ في الموت، مما يؤدي إلى الشلل، وصعوبات في الكلام، وأحياناً الوفاة. وبينما يمكن للأطباء أحياناً إزالة الانسداد، فإن الضرر الذي يتبع ذلك غالباً ما يكون دائماً، وهناك علاجات قليلة جداً متاحة لحماية خلايا الدماغ نفسها خلال هذه الأزمة. لقد عرف العلماء منذ فترة طويلة أن الدماغ لديه نظام دفاع داخلي خاص به، وهو شبكة كيميائية تساعد في تهدئة الالتهاب ومنع الخلايا من الموت عندما تتعرض للإجهاد. أحد الأجزاء الرئيسية لهذا النظام هو جزيء دهني يسمى 2-أراشيدونويلي جليسيرول، أو 2-AG للاختصار. يعمل هذا الجزيء مثل إشارة سلام؛ فعندما تتعرض خلايا الدماغ للإصابة، تطلق 2-AG لتخبر الخلايا المجاورة بالتباطؤ وحماية نفسها. ومع ذلك، لكي تعمل هذه الإشارة بشكل صحيح، يجب إطلاقها ثم إزالتها في الوقت المناسب تماماً. فإذا بقيت لفترة طويلة، تتوقف عن العمل، وإذا تم تدميرها بسرعة كبيرة، تتلاشى الحماية قبل أن تتمكن من المساعدة.

لقد كشف فريق من الباحثين في مستشفى "شي جينج" وجامعة "فوجيان" الطبية في الصين عن قطعة جديدة من هذه الأحجية. فقد اكتشفوا أنه بعد السكتة الدماغية، يصبح إنزيم محدد في الدماغ يسمى ABHD6 مفرط النشاط. يعمل هذا الإنزيم مثل مقص جزيئي يقطع إشارة 2-AG الواقية. ومن خلال تدمير هذه الإشارة بسرعة كبيرة، يترك الإنزيم الدماغ عرضة للضرر. لكن الباحثين وجدوا شيئاً أكثر إثارة للدهشة: هذا الإنزيم نفسه لا يدمر الإشارة الكيميائية فحسب، بل يوقف أيضاً عملية تنظيف خلوية حيوية تسمى "البلعمة الذاتية" (autophagy). البلعمة الذاتية هي الطريقة التي تعيد بها الخلايا تدوير أجزائها التالفة لتبقى صحية. وعندما يكون ABHD6 نشطاً، فإنه يعيق عملية التدوير هذه، مما يتسبب في امتلاء الخلية بالنفايات وموتها في النهاية. ويشير البحث إلى أنه إذا استطاع العلماء منع هذا الإنزيم من العمل، فقد يتمكنون من إنقاذ خلايا الدماغ بعد السكتة الدماغية عبر الحفاظ على الإشارة الواقية حية والسما permitir الخلايا على تنظيف ضررها الخاص.

لمعرفة ما كان يحدث، نظر العلماء أولاً فيما يحدث في الدماغ أثناء السكتة الدماغية. لقد صنعوا نموذجاً للسكتة الدماغية في الفئران عن طريق سد الشريان الرئيسي الذي يمد الدماغ بالدم مؤقتاً، محاكيين بذلك الحدث لدى البشر. كما قاموا بزراعة خلايا دماغية في طبق وحرموها من الأكسجين والجلوكوز لمعرفة كيفية تفاعلها في بيئة مضبوطة. وفي كل من الفئران الحية والخلايا المستزرعة في المختبر، لاحظوا أن مستويات إنزيم ABHD6 ارتفعت بشكل حاد بعد الإصابة بوقت قصير. ولم تزد كمية الإنزيم فحسب، بل تسارعت نشاطه أيضاً، مما يعني أنه كان يقطع جزيئات 2-AG الواقية بسرعة أكبر من المعتاد. هذا التدمير السريع لإشارة السلامة يعني أن نظام الدفاع الطبيعي للدماغ كان يتم إغلاقه في الوقت الذي كان فيه في أمس الحاجة إليه.

اختبر الفريق بعد ذلك ما إذا كان إيقاف هذا الإنزيم يمكن أن يساعد. استخدموا عقاراً يسمى WWL70، وهو مصمم لمنع عمل ABHD6، وطبقوه على الفئران والخلايا الدماغية. عندما تم حظر الإنزيم، ظلت مستويات إشارة 2-AG الواقية مرتفعة. ونجت الخلايا الدماغية التي عولجت بالعقار بشكل أفضل بكثير من تلك التي لم تعالج. وفي الفئران، كانت منطقة الدماغ التي ماتت بسبب السكتة الدماغية أصغر بكثير، وأظهرت الحيوانات تحسناً كبيراً في الحركة والتنسيق. فقد استطاعت المشي بشكل أفضل، والتوازن بسهولة أكبر، وأظهرت سلوكيات أقل شبهاً بالقلق، وهو أمر شائع بعد إصابة الدماغ. ولإثبات أن هذه الحماية جاءت تحديداً من إشارة 2-AG، أضاف الباحثون مادة كيميائية تمنع مستقبلات الإشارة. وعندما فعلوا ذلك، اختفت فوائد العقار، مما أكد أن الإنزيم كان يؤذي الدماغ من خلال تدمير هذا الجزيء الواقي المحدد.

ومع ذلك، لم تنتهِ القصة عند الإشارة الكيميائية فحسب. أراد الباحثون معرفة ما إذا كان ABHD6 يفعل شيئاً آخر لإيذاء الخلايا. قاموا بتحليل الجينات داخل خلايا الدماغ لمعرفة كيف يغير هذا الإنزيم سلوكها. ووجدوا أنه عندما يكون ABHD6 نشطاً، فإنه يثبط مساراً معيناً يتضمن بروتينين يسمىان DDIT3 وBNIP3. يُعرف هذان البروتينان بأنهما المحفزان للبلعمة الذاتية، وهي نظام إعادة التدوير الداخلي للخلية. وعندما يكون الإنزيم موجوداً، فإنه يبقي هذه المحفزات مطفأة. ونتيجة لذلك، لا تستطيع الخلايا التخلص من أجزائها التالفة. وتحت مجهر قوي، رأى العلماء أن الخلايا التي كان فيها ABHD6 نشطاً كانت مليئة بالنفايات وتفتقر إلى حاويات التدوير الصغيرة التي تستخدمها الخلايا الصحية لتنظيف نفسها. وعندما منعوا الإنزيم، عاد نظام التدوير للعمل، وتم التخلص من النفايات، ونجت الخلايا من الإصابة بفعالية أكبر بكثير.

وللتأكد من حدوث ذلك في دماغ حي، استخدم العلماء فئران تم تعديلها وراثياً بحيث تفتقر تماماً إلى إنزيم ABHD6. هذه الفئران، التي لا تستطيع إنتاج الإنزيم على الإطلاق، كان حالها أفضل بكثير بعد السكتة الدماغية مقارنة بالفئران العادية. أظهرت أدمغتها مستويات أعلى من الإشارة الواقية ونظام تدوير أكثر نشاطاً. كانت خلايا أدمغتها أنظف، وكان الضرر أقل حدة بكثير. وقد أكد هذا أن الإنزيم نفسه كان هو المشكلة، وليس مجرد عرض جانبي للإصابة. كما استبعدت الدراسة احتمالات أخرى، مثل فكرة أن الإنزيم يساعد الدماغ عن طريق تكسير دهون أخرى أو أن الفوائد ناتجة عن تقليل عام في الالتهاب. كانت الحماية مرتبطة تحديداً بدور الإنزيم في تدمير إشارة 2-AG ومنع مسار التدوير.

تقدم هذه النتائج طريقة جديدة للتفكير في علاج السكتة الدماغية. لسنوات، حاول العلماء تعزيز دفاعات الدماغ الطبيعية عن طريق إيقاف الإنزيم الرئيسي الذي يكسر الإشارة الواقية. ومع ذلك، فإن هذا الإنزيم الرئيسي موجود في كل مكان في الدماغ، وإيقافه تماماً يمكن أن يسبب آثاراً جانبية مثل جعل الحيوانات شديدة النعاس أو مفرطة النشاط. أما الإنزيم الذي درسه هذا الفريق، ABHD6، فيقع في مكان محدد جداً بجوار مكان صنع الإشارة مباشرة. ولأنه يعمل في موقع دقيق للغاية، فإن حظره قد يسمح للأطباء بحماية الدماغ دون التسبب في الآثار الجانبية الواسعة التي تسببها العلاجات الأخرى. يشير البحث إلى أن استهداف هذا الإنزيم المحدد يمكن أن يستعيد قدرة الدماغ على حماية نفسه وتنظيف ضرره الخاص، مما يوفر استراتيجية أكثر دقة وفعالية لإنقاذ أنسجة الدماغ بعد السكتة الدماغية. وبينما لا تزال هناك حاجة لمزيد من العمل لمعرفة ما إذا كان هذا النهج سينجح لدى البشر، فإن الدراسة توفر خارطة طريق واضحة لكيفية قيام إنزيم واحد بقلب الموازين بين الحياة والموت لخلايا الدماغ أثناء الأزمات.