Neuronal ABHD6 Exacerbates Ischemic Brain Injury Through 2-AG Depletion and DDIT3/BNIP3-Dependent Autophagy Dysregulation

Jedes Jahr leiden Millionen von Menschen an einem ischämischen Schlaganfall, einem Zustand, bei dem eine Blockade die Blutversorgung des Gehirns unterbricht. Ohne Blut werden die Gehirnzellen mit Sauerstoff unterversorgt und beginnen abzusterben, was zu Lähmungen, Sprachschwierigkeiten und manchmal zum Tod führt. Während Ärzte die Blockade manchmal beseitigen können, ist der darauf folgende Schaden oft dauerhaft, und es gibt nur sehr wenige Behandlungen, um die Gehirnzellen selbst während dieser Krise zu schützen. Wissenschaftler wissen schon lange, dass das Gehirn sein eigenes internes Abwehrsystem besitzt, ein chemisches Netzwerk, das hilft, Entzündungen zu lindern und das Absterben von Zellen zu verhindern, wenn diese unter Stress stehen. Ein Schlüsselteil dieses Systems ist ein fettiges Molekül namens 2-Arachidonoylglycerol, kurz 2-AG. Dieses Molekül fungiert wie ein Sicherheitssignal; wenn Gehirnzellen verletzt werden, setzen sie 2-AG frei, um benachbarte Zellen anzuweisen, langsamer zu arbeiten und sich selbst zu schützen. Damit dieses Signal jedoch korrekt funktioniert, muss es freigesetzt und dann zum genau richtigen Zeitpunkt wieder entfernt werden. Wenn es zu lange verweilt, hört es auf zu wirken, aber wenn es zu schnell zerstört wird, verschwindet der Schutz, bevor er helfen kann.

Ein Team von Forschern des Xijing-Krankenhauses und der Fujian Medical University in China hat ein neues Teil dieses Puzzles aufgedeckt. Sie entdeckten, dass nach einem Schlaganfall ein spezifisches Enzym im Gehirn namens ABHD6 überaktiv wird. Dieses Enzym wirkt wie eine molekulare Schere, die das schützende 2-AG-Signal zerschneidet. Indem es dieses Signal zu schnell zerstört, macht das Enzym das Gehirn verwundbar für Schäden. Doch die Forscher fanden etwas noch Überraschenderes heraus: Dasselbe Enzym zerstört nicht nur das chemische Signal, sondern schaltet auch einen lebenswichtigen zellulären Reinigungsprozess namens Autophagie aus. Autophagie ist die Art und Weise, wie Zellen ihre eigenen beschädigten Teile recyceln, um gesund zu bleiben. Wenn ABHD6 aktiv ist, blockiert es dieses Recycling, was dazu führt, dass die Zelle sich mit Müll füllt und schließlich abstirbt. Die Studie legt nahe, dass Wissenschaftler, wenn sie dieses Enzym stoppen können, die Gehirnzellen nach einem Schlaganfall retten könnten, indem sie das schützende Signal am Leben erhalten und den Zellen ermöglichen, ihren eigenen Schaden zu beseitigen.

Um herauszufinden, was geschah, untersuchten die Wissenschaftler zuerst, was im Gehirn während eines Schlaganfalls passiert. Sie erzeugten ein Schlaganfallmodell bei Mäusen, indem sie die Hauptarterie, die das Gehirn mit Blut versorgt, vorübergehend blockierten, um das Ereignis beim Menschen nachzuahmen. Sie züchteten auch Gehirnzellen in einer Schale und entzogen ihnen Sauerstoff und Glukose, um zu sehen, wie sie in einer kontrollierten Umgebung reagierten. Sowohl in den lebenden Mäusen als auch in den im Labor gezüchteten Zellen beobachteten sie, dass die Mengen des ABHD6-Enzyms kurz nach der Verletzung steil anstiegen. Nicht nur die Menge des Enzyms nahm zu, sondern auch seine Aktivität beschleunigte sich, was bedeutete, dass es die schützenden 2-AG-Moleküle viel schneller zerschnitt als üblich. Diese schnelle Zerstörung des Sicherheitssignals bedeutete, dass das natürliche Abwehrsystem des Gehirns genau dann abgeschaltet wurde, als es am dringendsten benötigt wurde.

Das Team testete dann, ob das Stoppen dieses Enzyms helfen könnte. Sie verwendeten einen Wirkstoff namens WWL70, der darauf ausgelegt ist, ABHD6 zu blockieren, und wendeten ihn auf die Mäuse und die Gehirnzellen an. Als das Enzym blockiert wurde, blieben die Mengen des schützenden 2-AG-Signals hoch. Die Gehirnzellen, die mit dem Medikament behandelt wurden, überlebten viel besser als jene, die nicht behandelt wurden. Bei den Mäusen war das Areal des Gehirns, das durch den Schlaganfall abgestorben war, signifikant kleiner, und die Tiere zeigten eine viel bessere Erholung ihrer Beweglichkeit und Koordination. Sie konnten besser gehen, sich leichter balancieren und zeigten weniger angstähnliches Verhalten, das nach einer Hirnverletzung häufig auftritt. Um zu beweisen, dass dieser Schutz spezifisch vom 2-AG-Signal stammte, fügten die Forscher eine Chemikalie hinzu, die die Rezeptoren des Signals blockierte. Als sie dies taten, verschwand der Nutzen des Medikaments, was bestätigte, dass das Enzym das Gehirn durch die Zerstörung dieses spezifischen schützenden Moleküls schädigte.

Die Geschichte endete jedoch nicht nur mit dem chemischen Signal. Die Forscher wollten wissen, ob ABHD6 noch etwas anderes tut, um die Zellen zu schädigen. Sie analysierten die Gene innerhalb der Gehirnzellen, um zu sehen, wie das Enzym deren Verhalten verändert. Sie fanden heraus, dass ABHD - ABHD6 aktiv war, einen spezifischen Pfad unterdrückte, der zwei Proteine namens DDIT3 und BNIP3 umfasst. Diese Proteine sind dafür bekannt, die Auslöser für die Autophagie, das interne Recyclingsystem der Zelle, zu sein. Wenn das Enzym vorhanden war, hielt es diese Auslöser ausgeschaltet. Infolgedessen konnten die Zellen ihre beschädigten Teile nicht beseitigen. Unter einem leistungsstarken Mikroskop sahen die Wissenschaftler, dass die Zellen mit aktivem ABHD6 voller Abfall waren und es den winzigen Recyclingbehältern mangelte, die gesunde Zellen zur Reinigung nutzen. Als sie das Enzym blockierten, schaltete sich das Recyclingsystem wieder ein, der Abfall wurde beseitigt und die Zellen überlebten die Verletzung wesentlich effektiver.

Um sicherzugehen, dass dies auch in einem lebenden Gehirn geschah, verwendeten die Wissenschaftler Mäuse, die genetisch so verändert worden waren, dass ihnen das ABHD6-Enzym gänzlich fehlte. Diese Mäuse, die das Enzym überhaupt nicht produzieren konnten, schnitten nach einem Schlaganfall viel besser ab als normale Mäuse. Ihre Gehirne zeigten höhere Mengen des schützenden Signals und ein viel aktiveres Recyclingsystem. Die Zellen in ihren Gehirnen waren sauberer und der Schaden war weitaus weniger schwerwiegend. Dies bestätigte, dass das Enzym selbst das Problem war und nicht nur eine Nebenwirkung der Verletzung. Die Studie schloss auch andere Möglichkeiten aus, wie etwa die Idee, dass das Enzym dem Gehirn helfe, indem es andere Fette abbaut, oder dass die Vorteile aus einer allgemeinen Reduktion der Entzündung resultierten. Der Schutz war spezifisch an die Rolle des Enzyms bei der Zerstörung des 2-AG-Signals und der Blockierung des Recyclingpfads gebunden.

Die Erkenntnisse bieten einen neuen Weg, um die Behandlung von Schlaganfällen zu überdenken. Jahrelang haben Wissenschaftler versucht, die natürlichen Abwehrkräfte des Gehirns zu stärken, indem sie das Hauptenzym stoppen, das das schützende Signal abbaut. Jedoch ist dieses Hauptenzym überall im Gehirn zu finden, und es vollständig zu stoppen, kann Nebenwirkungen wie extreme Schläfrigkeit oder Überaktivität bei den Tieren verursachen. Das von diesem Team untersuchte Enzym, ABHD6, befindet sich an einem sehr spezifischen Ort direkt neben der Stelle, an der das Signal produziert wird. Da es an einem so präzisen Ort arbeitet, könnte die Blockierung dieses Enzyms es Ärzten ermöglichen, das Gehirn zu schützen, ohne die breiten Nebenwirkungen zu verursachen, die bei anderen Behandlungen auftreten. Die Forschung legt nahe, dass die gezielte Bekämpfung dieses spezifischen Enzyms die Fähigkeit des Gehirns wiederherstellen könnte, sich selbst zu schützen und den eigenen Schaden zu beseitigen, was eine präzisere und effektivere Strategie zur Rettung von Hirngewebe nach einem Schlaganfall bietet. Obwohl noch mehr Arbeit nötig ist, um zu sehen, ob dieser Ansatz beim Menschen funktioniert, liefert die Studie eine klare Landkarte darüber, wie ein einzelnes Enzym das Gleichgewicht zwischen Leben und Tod für Gehirnzellen während einer Krise verschieben kann.