Neuronal ABHD6 Exacerbates Ischemic Brain Injury Through 2-AG Depletion and DDIT3/BNIP3-Dependent Autophagy Dysregulation

Elk jaar lijden miljoenen mensen aan een ischemische beroerte, een conditie waarbij een blokkade de bloedtoevoer naar de hersenen onderbreeft. Zonder bloed worden hersencellen beroofd van zuurstof en beginnen ze te sterven, wat leidt tot verlamming, spraakproblemen en soms de dood. Hoewel artsen soms de blokkade kunnen verwijderen, is de schade die volgt vaak permanent, en er zijn zeer weinig behandelingen beschikbaar om de hersencellen zelf tijdens deze crisis te beschermen. Wetenschappers weten al lang dat de hersenen hun eigen interne verdedigingssysteem hebben, een chemisch netwerk dat helpt ontstekingen te kalmeren en cellen te stoppen met sterven wanneer ze onder stress staan. Een belangrijk onderdeel van dit systeem is een vetmolecuul genaamd 2-arachidonoylglycerol, afgekort als 2-AG. Dit molecuul werkt als een veiligheidssignaal; wanneer hersencellen worden beschadigd, laten ze 2-AG vrij om naburige cellen te vertellen om te vertragen en zichzelf te beschermen. Echter, voor dit signaal om correct te werken, moet het worden vrijgegeven en vervolgens op precies het juiste moment worden opgeruimd. Als het te lang blijft hangen, stopt het met werken, maar als het te snel wordt vernietigd, verdwijnt de bescherming voordat het kan helpen.

Een team onderzoekers aan het Xijing Ziekenhuis en de Fujian Medical University in China heeft een nieuw puzzelstukje van dit probleem ontdekt. Ze ontdekten dat na een beroerte een specifiek enzym in de hersenen, genaamd ABHD6, overactief wordt. Dit enzym werkt als een soort moleculaire schaar die het beschermende 2-AG-signaal doorknipt. Door dit signaal te snel te vernietigen, laat het enzym de hersenen kwetsbaar achter voor schade. Maar de onderzoekers ontdekten iets nog verrassender: ditzelfde enzym vernietigt niet alleen het chemische signaal, maar schakelt ook een vitaal cellulair opruimproces uit genaamd autofagie. Autofagie is hoe cellen hun eigen beschadigde onderdelen recyclen om gezond te blijven. Wanneer ABHD6 actief is, blokkeert dit de recycling, waardoor de cel vol raakt met afval en uiteindelijk sterft. De studie suggereert dat als wetenschappers dit enzym kunnen stoppen met werken, ze de hersencellen na een beroerte kunnen redden door het beschermende signaal levend te houden en de cellen hun eigen schade te laten opruimen.

Om te ontdekken wat er aan de hand was, keken de wetenschappers eerst naar wat er in de hersenen gebeurt tijdens een beroerte. Ze creëerden een model van een beroerte bij muizen door tijdelijk de hoofdas die bloed naar de hersenen toevoert te blokkeren, wat het evenement bij mensen nabootst. Ze kweekten ook hersencellen in een schaal en ontnamen hen zuurstof en glucose om te zien hoe ze reageerden in een gecontroleerde omgeving. In zowel de levende muizen als de in het lab gekweekte cellen observeerden ze dat de niveaus van het ABHD6-enzym kort na het letsel scherp stegen. Niet alleen nam de hoeveelheid van het enzym toe, maar de activiteit ervan versnelde ook, wat betekent dat het de beschermende 2-AG-moleculen veel sneller afbrak dan normaal. Deze snelle vernietiging van het veiligheidssignaal betekende dat het natuurlijke verdedigingssysteem van de hersenen werd uitgeschakeld precies wanneer het het hardst nodig was.

Het team testte vervolgens of het stoppen van dit enzym kon helpen. Ze gebruikten een medicijn genaamd WWL70, dat ontworpen is om ABHD6 te blokkeren, en pasten dit toe op de muizen en de hersencellen. Wanneer het enzym werd geblokkeerd, bleven de niveaus van het beschermende 2-AG-signaal hoog. De hersencellen die met het medicijn werden behandeld, overleefden veel beter dan de cellen die dat niet waren. Bij de muizen was het gebied van de hersenen dat stierf door de beroerte aanzienlijk kleiner, en de dieren vertoonden veel betere herstel in hun beweging en coördinatie. Ze konden beter lopen, makkelijker evenwicht houden en vertoonden minder angstachtig gedrag, wat gebruikelijk is na een hersenbeschadiging. Om te bewijzen dat deze bescherming specifiek voortkwam uit het 2-AG-signaal, voegden de onderzoekers een chemische stof toe die de receptoren van het signaal blokkeerde. Toen zij dit deden, verdwenen de voordelen van het medicijn, wat bevestigde dat het enzym de hersenen beschadigde door dit specifieke beschermende molecuul te vernietigen.

De geschiedenis eindigde echter niet met alleen het chemische signaal. De onderzoekers wilden weten of ABHD6 nog iets anders deed om de cellen schade toe te brengen. Ze analyseerden de genen binnen de hersencellen om te zien hoe het enzym hun gedrag veranderde. Ze vonden dat wanneer ABHD6 actief was, het een specifiek pad onderdrukte dat betrokken is bij twee eiwitten genaamd DDIT3 en BNIP3. Deze eiwitten staan bekend als de triggers voor autofagie, het interne recyclingsysteem van de cel. Wanneer het enzym aanwezig was, hield het deze triggers uitgeschakeld. Als gevolg hiervan konden de cellen hun beschadigde onderdelen niet opruimen. Onder een krachtige microscoop zagen de wetenschappers dat de cellen met actief ABHD6 vol afval zaten en een gebrek hadden aan de kleine recyclingcontainers die gezonde cellen gebruiken om zichzelf schoon te maken. Wanneer zij het enzym blokkeerden, kwam het recyclingsysteem weer aan de gang, werd het afval opgeruimd en overleefden de cellen de verwonding veel effectiever.

Om er zeker van te zijn dat dit ook in een levende hersen plaatsvond, gebruikten de wetenschappers muizen die genetisch gemanipuleerd waren om het ABHD6-enzym volledig te missen. Deze muizen, die het enzym helemaal niet konden produceren, kwamen veel beter weg na een beroerte dan normale muizen. Hun hersenen vertoonden hogere niveaus van het beschermende signaal en een veel actiever recyclingsysteem. De cellen in hun hersenen waren schoner en de schade was veel minder ernstig. Dit bevestigde dat het enzym zelf het probleem was, en niet slechts een bijeffect van het letsel. De studie sloot ook andere mogelijkheden uit, zoals het idee dat het enzym de hersenen hielp door andere vetten af te breken of dat de voordelen voortkwamen uit een algemene vermindering van ontstekingen. De bescherming was specifiek gekoppeld aan de rol van het enzym bij het vernietigen van het 2-AG-signaal en het blokkeren van het recyclingpad.

De bevindingen bieden een nieuwe manier om over de behandeling van een beroerte na te denken. Jarenlang hebben wetenschappers geprobeerd de natuurlijke verdediging van de hersenen te stimuleren door het belangrijkste enzym dat het beschermende signaal afbreekt, te stoppen. Echter, dat hoofdenzym is overal in de hersenen te vinden, en het volledig stoppen ervan kan bijwerkingen veroorzaken zoals het te slaperig of overactief maken van dieren. Het enzym dat dit team bestudeerde, ABHD6, bevindt zich op een zeer specifieke plek direct naast waar het signaal wordt gemaakt. Omdat het in zo'n precieze locatie werkt, zou het blokkeren ervan artsen in staat kunnen stellen de hersenen te beschermen zonder de brede bijwerkingen te veroorzaken die bij andere behandelingen worden gezien. Het onderzoek suggereert dat het richten op dit specifieke enzym de hersenen zijn vermogen kan herstellen om zichzelf te beschermen en de eigen schade op te ruimen, wat een meer precieze en effectieve strategie biedt om hersenweefsel na een beroerte te redden. Hoewel er meer werk nodig is om te zien of deze aanpak bij mensen werkt, biedt de studie een duidelijke kaart van hoe een enkel enzym het evenwicht tussen leven en dood voor hersencellen tijdens een crisis kan doen doorslaan.