Neuronal ABHD6 Exacerbates Ischemic Brain Injury Through 2-AG Depletion and DDIT3/BNIP3-Dependent Autophagy Dysregulation

每年都有数百万人遭受缺血性中风的痛苦，这是一种由于阻塞导致大脑血液供应中断的情况。由于缺乏血液，脑细胞会因缺氧而开始死亡，导致瘫痪、言语障碍，甚至死亡。虽然医生有时可以清除阻塞，但随之而来的损伤往往是永久性的，而且目前极少有能够保护脑细胞在危机期间免受伤害的治疗方法。科学家们早已知道，大脑拥有自己的内部防御系统，即一个有助于平息炎症并在细胞处于压力状态时阻止其死亡的化学网络。这一系统的关键部分是一种被称为 2-单酰基甘油（简称 2-AG）的脂肪分子。这种分子就像是一个安全信号；当脑细胞受损时，它们会释放 2-AG，以告知相邻细胞放慢速度并保护自身。然而，为了让这一信号正常发挥作用，它必须在正确的时间被释放并随后被清除。如果它停留时间过长，就会停止工作；但如果被破坏得太快，保护作用也会随之消失。

来自中国西京医院和福建医科大学的一个研究小组揭开了这个谜团的新篇章。他们发现，在中风后，大脑中一种特定的酶——ABHD6 会变得过度活跃。这种酶就像是一把分子剪刀，会剪碎具有保护作用的 2-AG 信号。通过过快地破坏这一信号，该酶使大脑变得脆弱。但研究人员发现了一个更令人惊讶的事实：这种酶不仅会破坏化学信号，还会关闭一个至关重要的细胞清理过程，即自噬作用（autophagy）。自噬是细胞回收自身受损部分以保持健康的机制。当 ABHD6 活跃时，它会阻断这种回收过程，导致细胞堆积垃圾并最终死亡。研究表明，如果科学家能够阻止这种酶发挥作用，他们或许就能通过保持保护性信号的存活并允许细胞清理自身的损伤，从而在中风后挽救脑细胞。

为了了解发生了什么，科学家首先观察了大脑在中风期间的情况。他们通过暂时阻断供应大脑的主要动脉来建立小鼠中风模型，以此模拟人类发生的事件。他们还在培养皿中培养了脑细胞，并使它们处于缺氧和缺糖的状态，以在受控的环境下观察其反应。在活体小鼠和实验室培养的细胞中，他们都观察到在损伤发生后不久，ABHD6 酶的水平急剧上升。不仅酶的数量增加了，其活性也加快了，这意味着它切割保护性 2-AG 分子的速度比平时快得多。这种安全信号的快速破坏意味着大脑的天然防御系统恰恰在最需要它的时候被关闭了。

随后，团队测试了阻止这种酶是否会有所帮助。他们使用了一种名为 WWL70 的药物，旨在阻断 ABHD6，并将其应用于小鼠和脑细胞。当该酶被阻断时，保护性 2-AG 信号的水平保持在高位。接受药物处理的脑细胞比未处理的细胞存活率更高。在小鼠身上，死于中风的大脑区域显著缩小，且动物在运动和协调能力方面表现出更好的恢复。它们行走得更稳，平衡感更好，并且表现出较少的焦虑行为（这是脑损伤后常见的现象）。为了证明这种保护作用专门来自于 2-AG 信号，研究人员添加了一种阻断该信号受体的化学物质。当他们这样做时，药物带来的益处消失了，这证实了该酶是通过破坏这种特定的保护性分子来伤害大脑的。

然而，故事并未止步于化学信号。研究人员想知道 ABHD6 是否还在做其他伤害细胞的事情。他们分析了脑细胞内的基因，以观察该酶如何改变它们的行为。他们发现，当 ABHD6 活跃时，它会抑制涉及 DDIT3 和 BNIP1 这两种蛋白质的特定通路。这些蛋白质是自噬作用（细胞内部回收系统）的触发因子。当该酶存在时，它会保持这些触发器处于关闭状态。结果，细胞无法清理其受损的部分。在强力显微镜下，科学家看到带有活跃 ABHD6 的细胞充满了废物，且缺乏健康细胞用于自我清理的微型回收容器。当他们阻断该酶时，回收系统重新启动，废物被清理，细胞也更有效地度过了损伤期。

为了确保这在活体大脑中确实发生，科学家使用了经过基因工程改造、完全缺失 ABHD6 酶的小鼠。这些无法产生该酶的小鼠在中风后的表现远好于正常小鼠。它们的大脑显示出更高水平的保护性信号和更活跃的回收系统。它们大脑中的细胞更干净，损伤也轻得多。这证实了该酶本身就是问题所在，而不仅仅是损伤的副作用。研究还排除了其他可能性，例如认为该酶通过分解其他脂肪来帮助大脑，或者益处来自于对炎症的普遍减轻。这种保护作用专门与该酶破坏 2-AG 信号以及阻断回收通路的作用相关联。

这些发现为治疗中风提供了新的思考方式。多年来，科学家一直试图通过阻止分解保护性信号的主要酶来增强大脑的天然防御。然而，那个主要酶存在于大脑的各个角落，完全阻止它可能会产生副作用，比如导致动物过度嗜睡或过度活跃。而本团队研究的这种酶 ABHD6，位于信号产生位置紧邻的特定位置。由于它在如此精确的位置工作，阻断它可能允许医生在保护大脑的同时，避免出现其他治疗方法中出现的广泛副作用。研究表明，针对这种特定的酶可以恢复大脑自我保护和清理自身损伤的能力，从而为挽救脑组织提供一种更精确、更有效的策略。尽管仍需更多研究来确定这种方法在人类身上是否有效，但该研究清晰地描绘了单个酶如何在危机期间左右脑细胞生死平衡的路径图。