Neuronal ABHD6 Exacerbates Ischemic Brain Injury Through 2-AG Depletion and DDIT3/BNIP3-Dependent Autophagy Dysregulation

Todos os anos, milhões de pessoas sofrem de acidente vascular cerebral (AVC) isquêmico, uma condição em que uma obstrução interrompe o suprimento de sangue para o cérebro. Sem sangue, as células cerebrais são privadas de oxigênio e começam a morrer, levando à paralisia, dificuldades na fala e, às vezes, à morte. Embora os médicos possam, por vezes, desobstruir o bloqueio, o dano que se segue é frequentemente permanente, e existem pouquíssimos tratamentos disponíveis para proteger as próprias células cerebrais durante essa crise. Os cientistas sabem há muito tempo que o cérebro possui seu próprio sistema de defesa interno, uma rede química que ajuda a acalmar a inflamação e impede que as células morram quando estão sob estresse. Uma parte fundamental deste sistema é uma molécula lipídica chamada 2-aracidonoilglicerol, ou 2-AG para abreviar. Esta molécula atua como um sinal de segurança; quando as células cerebrais são lesionadas, elas liberam 2-AG para dizer às células vizinhas para desacelerarem e se protegerem. No entanto, para que este sinal funcione corretamente, ele deve ser liberado e depois removido no momento exato. Se permanecer por muito tempo, ele deixa de funcionar, mas se for destruído rápido demais, a proteção desaparece antes de poder ajudar.

Uma equipe de pesquisadores do Hospital Xijing e da Universidade Médica de Fujian, na China, descobriu uma nova peça deste quebra-cabeça. Eles descobriram que após um AVC, uma enzima específica no cérebrum chamada ABHD6 torna-se hiperativa. Esta enzima atua como uma tesoura molecular que corta o sinal protetor 2-AG. Ao destruir este sinal rápido demais, a enzima deixa o cérebro vulnerável ao dano. Mas os pesquisadores descobriram algo ainda mais surpreendente: esta mesma enzima não apenas destrói o sinal químico; ela também desliga um processo vital de limpeza celular chamado autofagia. A autofagia é a forma como as células reciclam suas próprias partes danificadas para permanecerem saudáveis. Quando a ABHD6 está ativa, ela bloqueia esta reciclagem, fazendo com que a célula se encha de lixo e acabe morrendo. O estudo sugere que, se os cientistas conseguirem impedir que esta enzima funcione, poderão salvar as células cerebrais após um AVC, mantendo o sinal protetor vivo e permitindo que as células limpem seus próprios danos.

Para descobrir o que estava acontecendo, os cientistas primeiro observaram o que ocorre no cérebro durante um AVC. Eles criaram um modelo de AVC em camundongos bloqueando temporariamente a principal artéria que fornece sangue ao cérebro, mimetizando o evento em humanos. Eles também cultivaram células cerebrais em uma placa e as privaram de oxigênio e glicose para ver como reagiam em um ambiente controlado. Tanto nos camundongos vivos quanto nas células cultivadas em laboratório, observaram que os níveis da enzima ABHD6 aumentaram drasticamente pouco depois da lesão. Não apenas a quantidade da enzima aumentou, mas sua atividade também acelerou, o que significa que ela estava cortando as moléculas protetoras de 2-AG muito mais rápido do que o normal. Esta destruição rápida do sinal de segurança significava que o sistema de defesa natural do cérebro estava sendo desligado justamente quando era mais necessário.

A equipe então testou se interromper esta enzima poderia ajudar. Eles utilizaram um fármaco chamado WWL70, projetado para bloquear a ABHD6, e o aplicaram aos camundongos e às células cerebrais. Quando a enzima foi bloqueada, os níveis do sinal protetor 2-AG permaneceram altos. As células cerebrais que foram tratadas com o fármaco sobreviveram muito melhor do que aquelas que não foram. Nos camundongos, a área do cérebro que morreu devido ao AVC era significativamente menor, e os animais apresentaram uma recuperação muito melhor em sua movimentação e coordenação. Eles conseguiam caminhar melhor, equilibrar-se com mais facilidade e mostraram menos comportamento do tipo ansioso, que é comum após uma lesão cerebral. Para provar que esta proteção vinha especificamente do sinal 2-AG, os pesquisadores adicionaram uma substância química que bloqueia os receptores do sinal. Quando fizeram isso, os benefícios do fármaco desapareceram, confirmando que a enzima estava prejudicando o cérebro ao destruir esta molécula protetora específica.

No entanto, a história não terminou apenas com o sinal químico. Os pesquisadores queriam saber se a ABHD6 estava fazendo algo mais para prejudicar as células. Eles analisaram os genes dentro das células cerebrais para ver como a enzima estava alterando seu comportamento. Descobriram que, quando a ABHD6 está ativa, ela suprime uma via específica envolvendo duas proteínas chamadas DDIT3 e BNIP3. Estas proteínas são conhecidas por serem os gatilhos para a autofagia, o sistema de reciclagem interna da célula. Quando a enzima está presente, ela mantém estes gatilhos desligados. Como resultado, as células não conseguem eliminar suas partes danificadas. Sob um microscópio potente, os cientistas viram que as células com ABHD6 ativa estavam cheias de resíduos e careciam dos pequenos recipientes de reciclagem que as células saudáveis usam para se limparem. Quando bloquearam a enzima, o sistema de reciclagem voltou a funcionar, o lixo foi removido e as células sobreviveram à lesão de forma muito mais eficaz.

Para ter certeza de que isso estava acontecendo em um cérebro vivo, os cientistas utilizaram camundongos que foram geneticamente modificados para carecer totalmente da enzima ABHD6. Estes camundongos, que não conseguem produzir a enzima de forma alguma, saíram muito melhor após um AVC do que os camundongos normais. Seus cérebros mostraram níveis mais altos do sinal protetor e um sistema de reciclagem muito mais ativo. As células em seus cérebros estavam mais limpas e o dano foi muito menos severo. Isso confirmou que a própria enzima era o problema, e não apenas um efeito colateral da lesão. O estudo também descartou outras possibilidades, como a ideia de que a enzima estaria ajudando o cérebro ao decompor outras gorduras ou que os benefícios vinham de uma redução geral na inflamação. A proteção estava especificamente ligada ao papel da enzima na destruição do sinal 2-AG e no bloqueio da via de reciclagem.

As descobertas oferecem uma nova forma de pensar no tratamento do AVC. Durante anos, os cientistas tentaram impulsionar as defesas naturais do cérebro impedindo a principal enzima que decompõe o sinal protetor. No entanto, essa enzima principal é encontrada em todo o cérebro, e interrompê-la completamente pode causar efeitos colaterais, como tornar os animais excessivamente sonolentos ou hiperativos. A enzima que esta equipe estudou, a ABHD6, está localizada em um ponto muito específico, logo ao lado de onde o sinal é produzido. Como ela trabalha em um local tão preciso, bloqueá-la pode permitir que os médicos protejam o cérebro sem causar os efeitos colaterais amplos vistos com outros tratamentos. A pesquisa sugere que visar esta enzima específica pode restaurar a capacidade do cérebro de se proteger e limpar seus próprios danos, oferecendo uma estratégia mais precisa e eficaz para salvar o tecido cerebral após um AVC. Embora mais trabalho seja necessário para ver se esta abordagem funciona em humanos, o estudo fornece um mapa claro de como uma única enzima pode inclinar a balança entre a vida e a morte para as células cerebrais durante uma crise.