Topical application of an mTOR inhibitor suppresses mast cells in a murine skin: A novel option for cutaneous mastocytosis

تُعد البشرة موطناً لشبكة واسعة من الحراس المناعيين تُسمى الخلايا الصارية. في الظروف العادية، تقف هذه الخلايا حارسة، مستعدة لإطلاق مواد كيميائية تساعد الجسم على محاربة الغزاة أو التئام الجروح. ومع ذلك، في حالة تُعرف باسم "كثرة الخلايا الصارية الجلدية"، تتكاثر هذه الخلايا بشكل غير منضبط وتتكتل معاً في الجلد. ويؤدي هذا إلى ظهور بقع بنية مستمرة، وغالباً ما تكون مثيرة للحكة، يمكن أن تتهيج عند حكها. وبينما قد تتلاشى هذه الآفات أحياناً مع نمو الأطفال، إلا أنها غالباً ما تبقى حتى مرحلة البلوغ، مما يسبب مخاوف تجميلية، وفي بعض الحالات، يحفز ردود فعل تحسسية شديدة. وفي الوقت الحالي، يمتلك الأطباء خيارات قليلة لعلاج هذه البقع الجلدية بشكل مباشر؛ إذ يمكن للأدوية الجهازية التي تنتقل عبر الجسم بأكمله أن تعمل، لكنها تحمل مخاطر آثار جانبية ثقيلة جداً بالنسبة لحالة مقتصرة على الجلد. وقد اشتبه الباحثون لفترة طويلة في أن مسار إشارات داخلياً محدداً، يعمل مثل مفتاح يخبر الخلايا بالنمو والانقسام، عالق في وضع التشغيل في هذه الخلايا المسببة للمرض. وإذا تمكن علاج ما من إطفاء ذلك المفتاح في مكان وجود الآفات الجلدية تحديداً، فقد يوفر طريقة أكثر أماناً واستهدافاً لتطهير الطفح الجلدي دون إلحاق الضرر ببقية الجسم.

لقد شرع فريق من الباحثين في جامعة طوكيو الطبية في اختبار ما إذا كان عقار يُدعى "رابامايسين"، وهو معروف بقدرته على حجب إشارة النمو تلك، يمكن أن ينجح عند تطبيقه مباشرة على الجلد. بدأوا بدراسة خلايا صارية بشرية مُستزرعة في طبق مختبري. جاءت هذه الخلايا من نسختين مختلفتين قليلاً من خط خلوي واحد، إحداهما تحمل تغيراً جينياً محدداً والأخرى لا تحمله. أضاف العلماء "الرابامايسين" إلى الأطباق وراقبوا ما حدث على مدار عدة أيام. ووجدوا أن العقار لم يقتل الخلايا مباشرة، بل عمل بمثابة زر إيقاف مؤقت، حيث منع الخلايا من الانقسام والنمو. ظلت الخلايا حية ولكنها توقفت عن التكاثر، مما أدى فعلياً إلى تجميد التوسع في التكتل. وعندما فحص الباحثون الآلات الجزيئية داخل الخلايا، رأوا أن العقار نجح في حجب الإشارات الكيميائية التي تأمر الخلايا عادةً بالنمو. وكان هذا التأثير قوياً بشكل خاص في الخلايا التي تحمل التغيير الجيني المحدد، رغم أنه ظل فعالاً أيضاً على الخلايا الأخرى.

ولرؤية ما إذا كان هذا سينجح في جسم حي، لجأ الباحثون إلى نموذج فأر. قاموا بحقن خلايا صارية بشرية تحت جلد فئران تمتلك أجهزة مناعية مصممة لعدم رفض الأنسجة البشرية. سمح هذا للخلايا البشرية بالنمو لتكوين أورام صغيرة، مما يحاكي الآفات الجلدية التي تظهر لدى المرضى. وبمجرد ظهور الأورام، بدأ الفريق نظام علاج يومي؛ حيث طبقوا هلاماً (جل) يحتوي على العقار على الجلد فوق الأورام على أحد جانبي ظهر الفأر، بينما طبقوا هلاماً عادياً خالياً من العقار على الجانب الآخر كعينة ضابطة. وعلى مدار خمسة أسğı، أصبح الفرق صارخاً. نمت الأورام في الجانب غير المعالج لتصبح كبيرة وواضحة، وفي المقابل، أظهرت الأورام في الجانب المعالج فرقاً ملحوظاً اعتماداً على نوع الخلايا: فبينما أصبحت الأورام المكونة من خلايا تحمل الطفرة الجينية المحددة صغيرة جداً لدرجة أنها لم تعد تُرى بالعين المجردة، استمرت الأورام المكونة من خلايا لا تحمل تلك الطفرة في زيادة حجمها، وإن كانت أصغر بكثير من العينات الضابطة غير المعالجة. وعندما فحص الباحثون الأنسجة المعالجة تحت المجهر، تأكدوا من أن العقار قد نجح في حجب إشارات النمو داخل الخلايا وأوقف انقسامها، تماماً كما حدث في الأطباق المختبرية، رغم بقاء بعض التكاثر المتبقي في الخلايا غير المتحولة.

كما بحثت الدراسة أيضاً في عينات جلدية مأخوذة من مرضى بشريين يعانون من هذه الحالة لمعرفة ما إذا كانت نفس الإشارات البيولوجية نشطة لدى البشر الحقيقيين. ووجدوا أن إشارات النمو كانت تعمل بالفعل في الخلايا الصارية الموجودة في الآفات الجلدية، وأن هذه الخلايا كانت تنقسم بنشاط. وأظهرت الخلايا التي تحمل الطفرة الجينية المحددة أعلى مستوى من النشاط، مما يشير إلى أنها ستكون الأكثر استجابة للعلاج. وخلص الباحثون إلى أن تطبيق العقار مباشرة على الجلد هو وسيلة قابلة للتطبيق لتثبيط نمو هذه الخلايا غير الطبيعية. ورغم أن الدراسة لم تثبت أن العقار سيشفي المرض لدى البشر، إلا أنها قدمت دليلاً قوياً على أن العلاج الموضعي يمكن أن يسيطر على التكاثر المحلي للخلايا الصارية دون الحاجة إلى دواء جهازي. ويقدم هذا النهج اتجاهاً جديداً واعداً لإدارة حالة افتقرت طويلاً إلى علاجات موضعية فعالة، مما قد يحول مشكلة جلدية يصعب علاجها إلى مشكلة يمكن التحكم فيها من خلال تطبيق يومي بسيط.