Topical application of an mTOR inhibitor suppresses mast cells in a murine skin: A novel option for cutaneous mastocytosis

De huid is de thuisbasis van een uitgestrekt netwerk van immuun-sentinels genaamd mestcellen. Onder normale omstandigheden houden deze cellen de wacht en staan ze klaar om chemicaliën vrij te geven die het lichaam helpen indringers te bestrijden of een wond te genezen. Echter, bij een aandoening die bekend staat als cutane mastocytose, vermenigvuldigen deze cellen zich ongecontroleerd en klonteren ze samen in de huid. Dit creëert hardnekkige, vaak jeukende, bruine plekken die kunnen opvlammen wanneer er aan gekrabd wordt. Hoewel deze laesies soms vervagen naarmate kinderen ouder worden, blijven ze vaak aanwezig tot in de volwassenheid, wat cosmetische zorgen veroorzaakt en in sommige gevallen ernstige allergische reacties kan uitlokken. Momenteel hebben artsen weinig opties om deze huidplekken direct te behandelen. Systemische medicijnen die door het hele lichaam reizen kunnen werken, maar deze brengen risico's op bijwerkingen met zich mee die te zwaar zijn voor een aandoening die beperkt is tot de huid. Onderzoekers vermoeden al lang dat een specifieke interne signaalroute, die fungeert als een schakelaar die cellen vertelt te groeien en te delen, in deze ziekteverwekkende cellen in de "aan"-stand blijft staan. Als een behandeling die schakelaar precies daar waar de huidlaesies zich bevinden uit zou kunnen zetten, zou dat een veiligere, meer gerichte manier kunnen bieden om de uitslag te klaren zonder de rest van het lichaam te schaden.

Een team van onderzoekers aan de Tokyo Medical University begon met het testen of een medicijn genaamd rapamycine, dat bekend staat om het blokkeren van dat groeisignaal, zou kunnen werken wanneer het direct op de huid wordt aangebracht. Ze begonnen door menselijke mestcellen te bestuderen die in een laboratoriumschaal waren gekweekt. Deze cellen kwamen af van twee iets verschillende versies van een cellijn, waarvan er één een specifieke genetische verandering draagt en de andere niet. De wetenschappers voegden rapamycine toe aan de schalen en observeerden wat er gebeurde gedurende meerdere dagen. Ze ontdekten dat het medicijn de cellen niet direct doodde. In plaats daarvan werkte het als een pauzeknop, die de cellen stopte met delen en groeien. De cellen bleven in leven, maar stopten met vermenigvuldigen, waardoor de expansie van de cluster effectief werd bevroren. Wanneer de onderzoekers naar de moleculaire machinerie binnen de cellen keken, zagen ze dat het medicijn erin slaagde de chemische signalen te blokkeren die de cellen normaal gesproken vertellen te groeien. Dit effect was bijzonder sterk in de cellen met de specifieke genetische verandering, hoewel het ook op de andere werkte.

Om te zien of dit in een levend lichaam zou werken, wendden de onderzoekers zich tot een muismodel. Ze injecteerden menselijke mestcellen onder de huid van muizen die beschikten over een immuunsysteem dat zo is ontworpen dat het menselijk weefsel niet afstoot. Dit stelde de menselijke cellen in staat om te groeien tot kleine tumoren, wat de huidlaesies bij patiënten nabootst. Zodra de tumoren zichtbaar waren, begon het team met een dagelijks behandelregime. Ze brachten een gel aan die het medicijn bevatte over de tumoren op één zijde van de rug van de muis, terwijl ze aan de andere zijde een gewone gel zonder het medicijn aanbrachten als controle. Gedurende vijf weken werd het verschil opvallend. De tumoren aan de onbehandelde zijde groeiden groot en duidelijk. In contrast hiermee vertoonden de tumoren aan de behandelde zijde een opmerkelijk verschil afhankelijk van het celtype: terwijl tumoren bestaande uit cellen met de specifieke genetische mutatie zo klein werden dat ze met het blote oog niet meer te zien waren, bleven tumoren bestaande uit cellen zonder die mutatie in omvang toenemen, hoewel ze aanzienlijk kleiner waren dan de onbehandelde controles. Wanneer de onderzoekers het behandelde weefsel onder een microscoop onderzochten, bevestigden ze dat het medicijn erin geslaagd was de groeisignalen in de cellen te blokkeren en de cellen te stoppen met delen, net zoals het in de laboratoriumschalen had gedaan, hoewel er enige resterende proliferatie aanwezig bleef in de cellen zonder mutatie.

De studie keek ook naar huidmonsters genomen van menselijke patiënten met de aandoening om te zien of dezelfde biologische signalen actief waren bij echte mensen. Ze vonden dat de groeisignalen inderdaad aanstonden in de mestcellen die in de huidlaesies werden gevonden, en dat deze cellen actief aan het delen waren. De cellen met de specifieke genetische mutatie vertoonden het hoogste niveau van activiteit, wat suggereert dat zij het meest responsief zouden zijn op de behandeling. De onderzoekers concludeerden dat het direct op de huid aanbrengen van het medicijn een levensvatbare manier is om de groei van deze abnormale cellen te onderdrukken. Hoewel de studie niet bewees dat het medicijn de ziekte bij mensen zou genezen, leverde het sterk bewijs dat een topische behandeling de lokale proliferatie van mestcellen kan beheersen zonder de noodzaak van systemische medicatie. Deze aanpak biedt een veelbelovende nieuwe richting voor het beheer van een aandoening die lang een gebrek aan effectieve lokale therapieën heeft gekend, waarbij het potentieel biedt om een moeilijk te behandelen huidprobleem te veranderen in een probleem dat beheerst kan worden met een eenvoudige dagelijkse toepassing.