Topical application of an mTOR inhibitor suppresses mast cells in a murine skin: A novel option for cutaneous mastocytosis

La peau est le foyer d'un vaste réseau de sentinelles immunitaires appelées mastocytes. En temps normal, ces cellules montent la garde, prêtes à libérer des substances chimiques qui aident le corps à combattre les envahisseurs ou à cicatriser une blessure. Cependant, dans une affection connue sous le nom de mastocytose cutanée, ces cellules se multiplient de manière incontrôlée et s'agglutinent dans la peau. Cela crée des plaques brunes persistantes, souvent prurigineuses, qui peuvent s'enflammer lorsqu'on les gratte. Bien que ces lésions s'estompent parfois à mesure que les enfants grandissent, elles persistent souvent à l'âge adulte, causant des préoccupations esthétiques et, dans certains cas, déclenchant de graves réactions allergiques. Actuellement, les médecins disposent de peu d'options pour traiter directement ces taches cutanées. Les médicaments systémiques qui circulent dans tout le corps peuvent fonctionner, mais ils comportent des risques d'effets secondaires trop lourds pour une affection limitée à la peau. Les chercheurs soupçonnent depuis longtemps qu'une voie de signalisation interne spécifique, qui agit comme un interrupteur ordonnant aux cellules de croître et de se diviser, est bloquée sur la position « marche » dans ces cellules pathogènes. Si un traitement pouvait éteindre cet interrupteur précisément là où se trouvent les lésions cutanées, cela pourrait offrir une méthode plus sûre et plus ciblée pour éliminer l'éruption sans nuire au reste du corps.

Une équipe de chercheurs de l'Université médicale de Tokyo s'est donné pour mission de tester si un médicament appelé rapamycine, connu pour bloquer ce signal de croissance, pourrait être efficace lorsqu'il est appliqué directement sur la peau. Ils ont commencé par étudier des mastocytes humains cultivés dans une boîte de Pétri en laboratoire. Ces cellules provenaient de deux versions légèrement différentes d'une lignée cellulaire, l'une portant une modification génétique spécifique et l'autre non. Les scientifiques ont ajouté de la rapamycine dans les boîtes et ont observé ce qui se passait sur plusieurs jours. Ils ont constaté que le médicament ne tuait pas les cellules directement. Au lieu de cela, il agissait comme un bouton de pause, empêchant les cellules de se diviser et de croître. Les cellules restaient vivantes mais arrêtaient de se multiplier, gelant ainsi l'expansion de l'amas. Lorsque les chercheurs ont examiné la machinerie moléculaire à l'intérieur des cellules, ils ont vu que le médicament bloquait avec succès les signaux chimiques qui ordonnent habituellement aux cellules de croître. Cet effet était particulièrement marqué dans les cellules portant la modification génétique spécifique, bien qu'il fonctionnait également sur les autres.

Pour voir si cela fonctionnerait dans un organisme vivant, les chercheurs se sont tournés vers un modèle de souris. Ils ont injecté des mastocytes humains sous la peau de souris dont le système immunitaire était conçu pour ne pas rejeter les tissus humains. Cela a permis aux cellules humaines de se développer en petites tumeurs, imitant les lésions cutanées observées chez les patients. Une fois les tumeurs visibles, l'équipe a commencé un régime de traitement quotidien. Ils ont appliqué un gel contenant le médicament sur la peau au-dessus des tumeurs sur un côté du dos de la souris, tout en appliquant un gel ordinaire sans le médicament sur l'autre côté en tant que témoin. Au cours de cinq semaines, la différence est devenue frappante. Les tumeurs du côté non traité sont devenues larges et évidentes. En revanche, les tumeurs du côté traité présentaient une différence marquée selon le type de cellule : alors que les tumeurs composées de cellules présentant la mutation génétique spécifique sont devenues si petites qu'elles étaient invisibles à l'œil nu, les tumeurs composées de cellules sans cette mutation ont continué à augmenter de taille, bien qu'elles soient nettement plus petites que les témoins non traités. Lorsque les chercheurs ont examiné le tissu traité au microscope, ils ont confirmé que le médicament avait réussi à bloquer les signaux de croissance à l'intérieur des cellules et à arrêter leur division, tout comme dans les boîtes de Pétri du laboratoire, bien qu'une prolifération résiduelle subsistait dans les cellules non mutées.

L'étude a également examiné des échantillons de peau prélevés sur des patients humains atteints de la maladie pour voir si les mêmes signaux biologiques étaient actifs chez des personnes réelles. Ils ont découvert que les signaux de croissance étaient effectivement activés dans les mastocytes trouvés dans les lésions cutanées, et que ces cellules se divisaient activement. Les cellules présentant la mutation génétique spécifique affichaient le niveau d'activité le plus élevé, suggérant qu'elles seraient les plus réceptives au traitement. Les chercheurs ont conclu que l'application directe du médicament sur la peau est un moyen viable de supprimer la croissance de ces cellules anormales. Bien que l'étude n'ait pas prouvé que le médicament guérirait la maladie chez l'homme, elle a fourni des preuves solides qu'un traitement topique pourrait contrôler la prolifération locale des mastocytes sans nécessiter de médication systémique. Cette approche offre une nouvelle voie prometteuse pour la gestion d'une affection qui a longtemps manqué de thérapies locales efficaces, transformant potentiellement un problème cutané difficile à traiter en un problème pouvant être géré par une simple application quotidienne.