Topical application of an mTOR inhibitor suppresses mast cells in a murine skin: A novel option for cutaneous mastocytosis

La pelle è la dimora di una vasta rete di sentinelle immunitarie chiamate mastociti. In circostanze normali, queste cellule montano la guardia, pronte a rilasciare sostanze chimiche che aiutano il corpo a combattere gli invasori o a guarire una ferita. Tuttavia, in una condizione nota come mastocitosi cutanea, queste cellule si moltiplicano in modo incontrollato e si raggruppano nella pelle. Ciò crea chiazze brune persistenti, spesso pruriginose, che possono infiammarsi quando vengono grattate. Sebbene queste lesioni talvolta svaniscano con la crescita dei bambini, spesso rimangono fino all'età adulta, causando preoccupazioni estetiche e, in alcuni casi, scatenando gravi reazioni allergiche. Attualmente, i medici hanno poche opzioni per trattare direttamente queste macchie cutanee. I farmaci sistemici che viaggiano attraverso tutto il corpo possono funzionare, ma comportano rischi di effetti collaterali troppo pesanti per una condizione limitata alla pelle. I ricercatori sospettano da tempo che una specifica via di segnalazione interna, che agisce come un interruttore che dice alle cellule di crescere e dividersi, sia bloccata in posizione "on" in queste cellule che causano la malattia. Se un trattamento potesse spegnere quell'interruttore proprio dove si trovano le lesioni cutanee, potrebbe offrire un modo più sicuro e mirato per eliminare l'eritema senza danneggiare il resto del corpo.

Un team di ricercatori della Tokyo Medical University si è posto l'obiettivo di testare se un farmaco chiamato rapamicina, noto per bloccare quel segnale di crescita, potesse funzionare se applicato direttamente sulla pelle. Hanno iniziato studiando mastociti umani coltivati in una piastra di laboratorio. Queste cellule provenivano da due versioni leggermente diverse di una linea cellulare, una con una specifica alterazione genetica e l'altra senza. Gli scienziati hanno aggiunto la rapamicina nelle piastre e hanno osservato cosa accadeva nell'arco di diversi giorni. Hanno scoperto che il farmaco non uccideva direttamente le cellule. Invece, agiva come un tasto pausa, impedendo alle cellule di dividersi e crescere. Le cellule rimanevano vive ma smettevano di moltiplicarsi, congelando efficacementmente l'espansione del gruppo. Quando i ricercatori hanno esaminato il macchinario molecolare all'interno delle cellule, hanno visto che il farmaco bloccava con successo i segnali chimici che di solito dicono alle cellule di crescere. Questo effetto era particolarmente forte nelle cellule che portavano la specifica alterazione genetica, sebbene funzionasse comunque sulle altre.

Per vedere se questo avrebbe funzionato in un organismo vivente, i ricercatori si sono rivolti a un modello murino. Hanno iniettato mastociti umani sotto la pelle di topi che avevano sistemi immunitari progettati per non rigettare il tessuto umano. Ciò ha permesso alle cellule umane di crescere in piccoli tumori, imitando le lesioni cutanee viste nei pazienti. Una volta che i tumori sono diventati visibili, il team ha iniziato un regime di trattamento quotidiano. Hanno applicato un gel contenente il farmaco sulla pelle sopra i tumori su un lato della schiena del topo, mentre applicavano un gel semplice senza il farmaco sull'altro lato come controllo. Nel corso di cinque settimane, la differenza è diventata evidente. I tumori sul lato non trattato sono cresciuti grandi e appariscenti. Al contrario, i tumori sul lato trattato mostravano una differenza marcata a seconda del tipo di cellula: mentre i tumori composti da cellule con la specifica mutazione genetica sono diventati così piccoli da non poter più essere visti a occhio nudo, i tumori composti da cellule senza quella mutazione continuavano ad aumentare di dimensioni, sebbene fossero significativamente più piccoli rispetto ai controlli non trattati. Quando i ricercatori hanno esaminato il tessuto trattato al microscopio, hanno confermato che il farmaco aveva bloccato con successo i segnali di crescita all'interno delle cellule e impedito loro di dividersi, proprio come era avvenuto nelle piastre di laboratorio, sebbene rimanesse una qualche proliferazione residua nelle cellule non mutate.

Lo studio ha anche esaminato campioni di pelle prelevati da pazienti umani affetti dalla condizione per vedere se gli stessi segnali biologici fossero attivi nelle persone reali. Hanno scoperto che i segnali di crescita erano effettivamente attivati nei mastociti presenti nelle lesioni cutanee, e che queste cellule si stavano dividendo attivamente. Le cellule con la specifica mutazione genetica mostravano il livello più alto di attività, suggerendo che sarebbero state le più reattive al trattamento. I ricercatori hanno concluso che l'applicazione diretta del farmaco sulla pelle è un modo praticabile per sopprimere la crescita di queste cellule anormali. Sebbene lo studio non abbia dimostrato che il farmaco possa guarire la malattia negli esseri umani, ha fornito prove solide che un trattamento topico può controllare la proliferazione locale dei mastociti senza la necessità di una terapia sistemica. Questo approccio offre una nuova direzione promettente per la gestione di una condizione che è stata a lungo priva di terapie locali efficaci, trasformando potenzialmente un problema cutaneo difficile da trattare in uno che può essere gestito con una semplice applicazione quotidiana.