Topical application of an mTOR inhibitor suppresses mast cells in a murine skin: A novel option for cutaneous mastocytosis

Die Haut ist die Heimat eines riesigen Netzwerks aus Immunwächtern, den Mastzellen. Unter normalen Umständen halten diese Zellen Wache und sind bereit, Chemikalien freizusetzen, die dem Körper helfen, Eindringlinge zu bekämpfen oder eine Wunde zu heilen. Bei einem Zustand, der als kutane Mastozytose bekannt ist, vermehren sich diese Zellen jedoch unkontrolliert und häufen sich in der Haut an. Dies erzeugt hartnäckige, oft juckende, bräunliche Flecken, die bei Kratzen aufflammen können. Während diese Läsionen manchmal verblassen, wenn Kinder älter werden, bleiben sie oft bis ins Erwachsenenalter bestehen, was kosmetische Bedenken verursacht und in einigen Fällen schwere allergische Reaktionen auslösen kann. Derzeit haben Ärzte nur wenige Möglichkeiten, diese Hautflecken direkt zu behandeln. Systemische Medikamente, die durch den ganzen Körper reisen, können zwar wirken, bringen aber Risiken von Nebenwirkungen mit sich, die für eine auf die Haut begrenzte Erkrankung zu schwerwiegend sind. Forscher vermuten schon lange, dass ein spezifischer interner Signalweg, der wie ein Schalter fungiert, der den Zellen sagt, dass sie wachsen und sich teilen sollen, in diesen krankheitsverursachenden Zellen in der „An“-Position feststeckt. Wenn eine Behandlung diesen Schalter genau dort ausschalten könnte, wo die Hautläsionen liegen, könnte dies einen sichereren, gezielteren Weg bieten, um den Ausschlag zu klären, ohne den Rest des Körpers zu schädigen.

Ein Forschungsteam der Medizinischen Universität Tokio machte sich daran zu testen, ob ein Medikament namens Rapamycin, das dafür bekannt ist, jenes Wachstumsignal zu blockieren, wirken könnte, wenn es direkt auf die Haut aufgetragen wird. Sie begannen damit, menschliche Mastzellen zu untersuchen, die in einer Laborschale gezüchtet wurden. Diese Zellen stammten aus zwei leicht unterschiedlichen Versionen einer Zelllinie, von der eine eine spezifische genetische Veränderung aufweist und die andere nicht. Die Wissenschaftler gaben Rapamycin zu den Schalen und beobachteten, was geschah, über mehrere Tage hinweg. Sie fanden heraus, dass das Medikament die Zellen nicht direkt abtötete. Stattdessen wirkte es wie eine Pausetaste, die die Zellen daran hinderte, sich zu teilen und zu wachsen. Die Zellen blieben am Leben, hörten aber auf, sich zu vermehren, was effektiv die Expansion des Clusters stoppte. Als die Forscher den molekularen Apparat innerhalb der Zellen betrachteten, sahen sie, dass das Medikament erfolgreich die chemischen Signale blockierte, die den Zellen normalerweise sagen, dass sie wachsen sollen. Dieser Effekt war besonders stark bei den Zellen, die die spezifische genetische Veränderung trugen, funktionierte aber dennoch auch bei den anderen.

Um zu sehen, ob dies in einem lebenden Körper funktionieren würde, wandten sich die Forscher an ein Mausmodell. Sie injizierten menschliche Mastzellen unter die Haut von Mäusen, deren Immunsystemen so gestaltet waren, dass sie menschliches Gewebe nicht abstoßen würden. Dies ermöglichte es den menschlichen Zellen, kleine Tumore zu bilden, die die Hautläsionen bei Patienten nachahmten. Sobald die Tumore sichtbar waren, begann das Team ein tägliches Behandlungsregime. Sie trugen ein Gel, das das Medikament enthielt, auf die Haut über den Tumoren auf einer Seite des Mäuse Rückens auf, während sie auf der anderen Seite ein einfaches Gel ohne das Medikament als Kontrolle auftrugen. Über einen Zeitraum von fünf Wochen wurde der Unterschied eklatant. Die Tumore auf der unbehandelten Seite wuchsen groß und deutlich. Im Gegensatz dazu zeigten die Tumore auf der behandelten Seite einen markanten Unterschied je nach Zelltyp: Während Tumore aus Zellen mit der spezifischen genetischen Mutation so klein wurden, dass sie mit bloßem Auge nicht mehr sichtbar waren, nahmen Tumore aus Zellen ohne diese Mutation weiter an Größe zu, waren jedoch signifikant kleiner als die unbehandelten Kontrollen. Als die Forscher das behandelte Gewebe unter einem Mikroskop untersuchten, bestätigten sie, dass das Medikament die Wachstumssignale innerhalb der Zellen erfolgreich blockiert und sie am Teilen gehindert hatte, genau wie es in den Laborschalen geschehen war, obwohl eine gewisse restliche Proliferation in den nicht-mutierten Zellen verblieb.

Die Studie untersuchte auch Hautproben von menschlichen Patienten mit der Erkrankung, um zu sehen, ob dieselben biologischen Signale auch bei echten Menschen aktiv waren. Sie fanden heraus, dass die Wachstumssignale in den Mastzellen, die in den Hautläsionen gefunden wurden, tatsächlich eingeschaltet waren und dass diese Zellen aktiv sich teilten. Die Zellen mit der spezifischen genetischen Mutation zeigten das höchste Maß an Aktivität, was darauf hindeutete, dass sie am empfänglichsten für die Behandlung seien. Die Forscher kamen zu dem Schluss, dass das direkte Auftragen des Medikaments auf die Haut ein gangbarer Weg ist, um das Wachstum dieser abnormalen Zellen zu unterdrücken. Obwohl die Studie nicht bewies, dass das Medikament die Krankheit beim Menschen heilen würde, lieferte sie starke Beweise dafür, dass eine topische Behandlung die lokale Proliferation von Mastzellen kontrollieren kann, ohne dass eine systemische Medikation erforderlich ist. Dieser Ansatz bietet eine vielversprechende neue Richtung für das Management einer Erkrankung, für die es lange Zeit keine effektiven lokalen Therapien gab, und ermöglicht potenziell die Umwandlung eines schwer behandelbaren Hautproblems in eines, das mit einer einfachen täglichen Anwendung kontrolliert werden kann.