p70 ribosomal protein S6 Kinase (p70S6K) as a potential peripheral biomarker for autistic symptoms in 16p11.2 deletion and duplication syndromes

إن الدماغ البشري عبارة عن شبكة واسعة من الروابط، يبني نفسه ويعيد تشكيله باستمرار للتعلم والتذكر والتفاعل مع العالم. ويعتمد هذا البناء المعقد على توازن دقيق من الإشارات الكيميائية التي تخبر الخلايا متى تنمو، ومتى تتوقف، وكيف تتواصل. وعندما تختل هذه الإشارات أثناء التطور المبكر، تكون النتيجة اضطرابات النمو العصبي، وهي حالات تؤثر على كيفية تفكير الشخص، وسلوكه، وتفاعله مع الآخرين. ولعقود من الزمن، قام الأطباء بتشخيص هذه الحالات من خلال مراقبة السلوك واختبار المهارات المعرفية، وهي عملية غالبًا ما تكون طويلة وذات طابع شخصي. وقد سعى العلماء منذ فترة طويلة لإيجاد طريقة أكثر مباشرة لفهم هذه الاضطرابات، آملين في العثور على دليل بيولوجي — علامة حيوية — في الدم يمكن أن يكشف عما يحدث داخل الدماغ. والهدف هو الانتقال من مرحلة التخمين بناءً على الأعراض إلى فهم الآلية الجزيئية المحددة التي تعطلت، مما قد يؤدي في النهاية إلى علاجات أفضل ودعم مبكر.

يتضمن أحد مجالات التركيز منطقة محددة على الكروموسوم 16، تُعرف باسم 16p11.2. ففي بعض الأشخاص، يكون هذا الجزء من المادة الوراثية مفقودًا، بينما يكون مكررًا لدى آخرين. وهذه الاختلافات شائعة بشكل مثير للدهشة، حيث تحدث في حوالي حالة واحدة من كل ألفي ولادة للجزء المفقود، وواحدة من كل ألف ومائة ولادة للقطعة الإضافية. ويخلق كلا السيناريوهين خطرًا مرتفعًا لمجموعة من التحديات، بما في ذلك الإعاقة الذهنية، والتوحد، ونقص الانتباه، والقلق. ومع ذلك، فإن التجربة تختلف اختلافًا جذريًا من شخص لآخر؛ فبعض الأفراد الذين يعانون من نفس التغيير الجيني يواجهون صعوبات بالغة، بينما يعمل آخرون بسهولة نسبية. وهذا عدم القدرة على التنبؤ يجعل من الصعب توقع احتياجات الطفل المستقبلية أو تخصيص العلاجات بفعالية. وقد اشتبه الباحثون في أن الجينات الموجودة في هذه المنطقة تتحكم في مسار إشارات رئيسي يشارك في إنتاج البروتين، وهي عملية ضرورية لبناء روابط الدماغ، لكنهم افتقروا إلى الأدلة حول كيفية تجلي هذه التغييرات لدى البشر الأحياء.

لقد وضع فريق من الباحثين نصب أعينهم سد هذه الفجوة من خلال دراسة الأطفال والشباب الذين يعانون من هذه الاختلافات في 16p11.2. فقد استعانوا بعائلات من العيادات ومجموعات الدعم في جميع أنحاء المملكة المتحدة، وجمعوا مجموعة مكونة من 45 طفلًا يعانون من الحذف، و29 حالة تكرار، و30 من الأشقاء الذين لا يحملون هذه التغييرات الجينية ليكونوا مجموعة مقارنة. أجرى الفريق غوصًا عميقًا في حياة المشاركين، باستخدام مقابلات مفصلة واختبارات معيارية لقياس قدراتهم المعرفية، ومهاراتهم الحركية، وشدة أعراضهم النفسية. كما جمعوا عينات دم من مجموعة فرعية من هؤلاء المشاركين للبحث عن دليل مادي على التغييرات الجينية في خلاياهم. وبشكل محدد، فحصوا خلايا الدم البيضاء أحادية النواة الطرفية، وهي نوع من خلايا الدم البيضاء التي يمكن الوصول إليها وتحليلها بسهولة، لمعرفة ما إذا كانت الإشارات الجزيئية داخلها تعكس الاختلافات الجينية المعروفة.

أكدت الدراسة ما اقترحته الأبحاث السابقة: فالأطفال الذين يعانون من الحذف أو التكرار يواجهون تحديات أكبر بكثير من أشقائهم. فقد سجلوا درجات أقل في اختبارات الذكاء وأظهروا مستويات أعلى من القلق، واضطرابات المزاج، والسمات التوحدية. ومن المثير للاهتمام، وجد الباحثون أنه بينما كان كلا المجموعتين يعانيان، فإن الأطفال الذين يعانون من التكرار مالوا إلى امتلاك مشكلات سلوكية أكثر حدة، خاصة فيما يتعلق بالانتباه والسلوك المعارض، مقارنة بمن يعانون من الحذف. وقد سلط هذا التمييز الضوء على أنه على الرغم من أن الحالتين هما صورتان مرآتيتان جينيًا، إلا أنهما لا تنتجان نتائج متطابقة. ثم وجه الفريق انتباهه إلى عينات الدم، بحثًا عن تغييرات في بروتينات محددة تعمل كرسل في شبكة إشارات الخلية. وقد ركزوا على مسارين رئيسيين: أحدهما يتضمن بروتينًا يسمى ERK، وهو مرتبط مباشرة بالجينات الموجودة على الكروموسوم 16، والآخر يتضمن بروتين p70S6K، وهو جزء من نظام أوسع يتحكم في كيفية بناء الخلايا لبروتينات جديدة.

كانت نتائج عينات الدم كاشفة. فكما هو متوقع، عكست مستويات بروتين ERK الجرعة الجينية: حيث كان لدى الأطفال الذين يعانون من التكرار مستويات أعلى من هذا البروتين، بينما كان لدى أولئك الذين يعانون من الحذف مستويات أقل. وقد أكد هذا أن التغيير الجيني كان مرئيًا بشكل مباشر في الدم. ومع ذلك، كانت القصة بالنسبة للبروتين الثاني، p70S6K، مختلفة. فبغض النظر عما إذا كان الطفل يعاني من الحذف أو التكرار، كانت مستويات p70S6K لديهم أقل بكثير من مستويات مجموعة التحكم. وكان هذا الاكتشاف غير متوقع لأن الحالتين الجينيتين متضادتان، ومع ذلك أدت كلتاهما إلى نفس الانخفاض في هذا البروتين المحدد. والأهم من ذلك، اكتشف الباحثون رابطًا بين هذا البروتين وأعراض الأطفال؛ فكلما انخفض مستوى p70S6K في دم الطفل، زادت شدة السمات التوحدية لديه. وقد ظل هذا الارتباط صحيحًا عبر كلتا مجموعتي الحذف والتكرار، مما يشير إلى أن كمية هذا البروتين قد تعمل كمؤشر بيولوجي لشدة الأعراض المرتبطة بالتوحد، بغض النظر عن التغيير الجيني المحدد الذي يحمله الطفل.

كما نظرت الدراسة في بروتينات أخرى في نفس سلسلة الإشارات لمعرفة ما إذا كانت تروي قصة مماثلة. ووجدوا أنه بينما تغيرت بعض البروتينات بطرق تتوافق مع الجرعة الجينية، فإن البعض الآخر لم يظهر رابطًا واضحًا مع شدة أعراض الأطفال. فعلى سبيل المثال، كان بروتين يسمى phospho-AKT أعلى قليلاً في مجموعة الحذف، لكن هذه الزيادة لم ترتبط بمدى شدة التحديات السلوكية أو المعرفية. وهذا يشير إلى أن شبكة الإشارات معقدة، وليس كل تغيير في مستويات البروتين يترجم مباشرة إلى الأعراض التي يمر بها الشخص. وقد لاحظ الباحثون بعناية أنه بينما كان الرابط بين p70S6K وأعراض التوحد قويًا، إلا أنه لم يكن علاقة بسيطة بين السبب والنتيجة يمكنهم إثباتها بهذه الدراسة الواحدة. فقد أظهر التحليل أن التغيير الجيني نفسه فسر الكثير من التباين، وأن مستويات البروتين قد تكون جزءًا من نظام أكبر ومترابط بدلاً من كونها مفتاحًا واحدًا.

وعلى الرغم من هذه الفروق الدقيقة، تقدم النتائج اتجاهًا جديدًا واعدًا لفهم هذه الاضطرابات. إن القدرة على اكتشاف انخفاض في بروتين محدد عبر فحص دم بسيط يرتبط بشدة سمات التوحد تعد خطوة كبيرة للأمام. وهي تشير إلى أن الجذور البيولوجية لهذه الأعراض يمكن العثور عليها خارج الدماغ، في خلايا يسهل دراستها كثيرًا. ويقر الباحثون بأن دراستهم كانت لها قيود، بما في ذلك عدد صغير نسبيًا من المشاركين وحقيقة أنهم أخذوا لقطة زمنية واحدة بدلاً من متابعة الأطفال على مدار سنوات عديدة. كما أشاروا إلى أن نهجهم كان مستهدفًا، حيث بحثوا في بروتينات محددة اشتبهوا مسبقًا في أهميتها، بدلاً من مسح المشهد الكامل للبروتينات في الدم. ومع ذلك، فإن العمل يوفر أساسًا ملموسًا للبحوث المستقبلية؛ فهو يشير إلى p70S6K كمرشح محتمل ليكون علامة حيوية يمكن أن تساعد الأطباء في فهم الملف التعريفي للمخاطر لطفل يعاني من تغير في 16p11.2، مما قد يوجه رعاية أكثر تخصيصًا ويفتح الباب أمام علاجات تستهدف الآلية الجزيئية الأساسية بدلاً من مجرد الأعراض.