p70 ribosomal protein S6 Kinase (p70S6K) as a potential peripheral biomarker for autistic symptoms in 16p11.2 deletion and duplication syndromes

O cérebro humano é uma vasta rede de conexões, construindo-se e remodelando-se constantemente para aprender, memorizar e reagir ao mundo. Esta construção intrincada depende de um equilíbrio delicado de sinais químicos que dizem às células quando crescer, quando parar e como se comunicar. Quando estes sinais saem do trilho durante o desenvolvimento inicial, o resultado podem ser transtornos do neurodesenvolvimento, condições que afetam a forma como uma pessoa pensa, comporta-se e interage com os outros. Durante décadas, os médicos diagnosticaram estas condições observando o comportamento e testando as capacidades cognitivas, um processo que é frequentemente demorado e subjetivo. Os cientistas procuram há muito tempo uma forma mais direta de compreender estes transtornos, esperando encontrar uma pista biológica — um biomarcador — no sangue que possa revelar o que está a acontecer dentro do cérebro. O objetivo é ir além de adivinhar com base nos sintomas e caminhar em direção à compreensão da maquinaria molecular específica que falhou, o que poderá eventualmente levar a melhores tratamentos e apoio precoce.

Uma dessas áreas de foco envolve uma região específica no cromossoma 16, conhecida como 16p11.2. Em algumas pessoas, esta secção de material genético está ausente, enquanto noutras está duplicada. Estas variações são surpreendentemente comuns, ocorrendo em aproximadamente um em cada dois mil nascimentos para a peça em falta e uma em cada mil e cem para a peça extra. Ambos os cenários criam um alto risco para uma gama de desafios, incluindo deficiência intelectual, autismo, défices de atenção e ansiedade. No entanto, a experiência varia enormemente de pessoa para pessoa; alguns indivíduos com a mesma alteração genética enfrentam dificuldades profundas, enquanto outros funcionam com relativa facilidade. Esta imprevisibilidade torna difícil prever as necessidades futuras de uma criança ou adaptar os tratamentos de forma eficaz. Os investigadores suspeitavam que os genes nesta região controlavam uma via de sinalização importante envolvida na produção de proteínas, um processo essencial para construir as conexões do cérebro, mas careciam de evidências de como estas alterações se manifestam em pessoas vivas.

Uma equipa de investigadores decidiu colmatar esta lacuna estudando crianças e jovens com estas variações de 16p11.2. Recrutaram famílias de clínicas e grupos de apoio em todo o Reino Unido, reunindo um grupo de 45 crianças com a deleção, 29 com a duplicação e 30 irmãos que não possuíam estas alterações genéticas para servirem como grupo de comparação. A equipa realizou um mergulho profundo nas vidas dos participantes, utilizando entrevistas detalhadas e testes padronizados para medir as suas capacidades cognitivas, competências motoras e a gravidade dos seus sintomas psiquiátricos. Também recolheram amostras de sangue de um subgrupo destes participantes para procurar evidências físicas das alterações genéticas nas suas células. Especificamente, examinaram células mononucleares do sangue periférico, um tipo de glóbulo branco que pode ser facilmente acedido e analisado, para ver se os sinais moleculares no seu interior espelhavam as conhecidas diferenças genéticas.

O estudo confirmou o que investigações anteriores sugeriam: as crianças com a deleção ou com a duplicação enfrentavam desafios significativamente maiores do que os seus irmãos. Pontuaram mais baixo em testes de inteligência e mostraram níveis mais elevados de ansiedade, transtornos de humor e traços autistas. Curiosamente, os investigadores descobriram que, embora ambos os grupos tivessem dificuldades, as crianças com a duplicação tendiam a apresentar problemas comportamentais mais graves, particularmente no que diz respeito à atenção e ao comportamento opositor, em comparação com as que tinham a deleção. Esta distinção destacou que, embora as duas condições sejam imagens especulares geneticamente, elas não produzem resultados idênticos. A equipa voltou então a atenção para as amostras de sangue, procurando alterações em proteínas específicas que atuam como mensageiros na rede de sinalização da célula. Focaram-se em duas vias principais: uma envolvendo uma proteína chamada ERK, que está diretamente ligada aos genes no cromossoma 16, e outra envolvendo a proteína p70S6K, que faz parte de um sistema mais amplo que controla como as células constroem novas proteínas.

Os resultados nas amostras de sangue foram reveladores. Como esperado, os níveis da proteína ERK refletiam a dosagem genética: as crianças com a duplicação tinham níveis mais elevados desta proteína, enquanto aquelas com a deleção tinham níveis mais baixos. Isto confirmou que a alteração genética era diretamente visível no sangue. No entanto, a história para a segunda proteína, p70S6K, foi diferente. Independentemente de a criança ter a deleção ou a duplicação, os seus níveis de p70S6K eram significativamente mais baixos do que os do grupo de controlo. Esta descoberta foi inesperada porque as duas condições genéticas são opostas, mas ambas levaram à mesma redução nesta proteína específica. Mais importante ainda, os investigadores descobriram uma ligação entre esta proteína e os sintomas das crianças. Quanto mais baixo era o nível de p70S6K no sangue de uma criança, mais graves tendiam a ser os seus traços autistas. Esta relação manteve-se verdadeira em ambos os grupos (deleção e duplicação), sugerindo que a quantidade desta proteína pode servir como um indicador biológico para a intensidade dos sintomas relacionados com o autismo, independentemente de qual seja a alteração genética específica que a criança carrega.

O estudo também analisou outras proteínas na mesma cadeia de sinalização para ver se contavam uma história semelhante. Descobriram que, embora algumas proteínas mudassem de formas que correspondiam à dosagem genética, outras não mostravam uma ligação clara com a gravidade dos sintomas das crianças. Por exemplo, uma proteína chamada phospho-AKT era ligeiramente mais alta no grupo da deleção, mas este aumento não se correlacionava com a gravidade dos desafios comportamentais ou cognitivos. Isto sugere que a rede de sinalização é complexa e que nem todas as alterações nos níveis de proteína se traduzem diretamente nos sintomas que uma pessoa experiencia. Os investigadores foram cuidadosos ao notar que, embora a ligação entre a p70S6K e os sintomas do autismo fosse forte, não era uma relação simples de causa e efeito que pudessem provar com este único estudo. A análise mostrou que a própria alteração genética explicava grande parte da variação, e que os níveis de proteína poderiam fazer parte de um sistema maior e interconectado, em vez de serem um interruptor único.

Apesar destas nuances, as descobertas oferecem uma nova direção promissora para a compreensão destes transtornos. A capacidade de detetar uma redução de uma proteína específica num simples teste de sangue que se correlaciona com a gravidade dos traços autistas é um passo significativo em frente. Sugere que as raízes biológicas destes sintomas podem ser encontradas fora do cérebro, em células que são muito mais fáceis de estudar. Os investigadores reconhecem que o seu estudo teve limitações, incluindo um número relativamente pequeno de participantes e o facto de terem tirado um único instantâneo no tempo, em vez de acompanharem as crianças ao longo de muitos anos. Também notaram que a sua abordagem foi direcionada, procurando proteínas específicas que já suspeitavam serem importantes, em vez de percorrer todo o panorama de proteínas no sangue. No entanto, o trabalho fornece uma base concreta para investigações futuras. Aponta a p70S6K como uma candidata potencial a um biomarcador que poderá ajudar os médicos a compreender o perfil de risco de uma criança com uma variação de 16p11.2, orientando potencialmente cuidados mais personalizados e abrindo a porta a terapias que visem a maquinaria molecular subjacente, em vez de apenas os sintomas.