p70 ribosomal protein S6 Kinase (p70S6K) as a potential peripheral biomarker for autistic symptoms in 16p11.2 deletion and duplication syndromes

Das menschliche Gehirn ist ein riesiges Netzwerk von Verbindungen, das sich ständig selbst aufbaut und umgestaltet, um zu lernen, sich zu erinnern und auf die Welt zu reagieren. Diese komplizierte Konstruktion beruht auf einem empfindlichen Gleichgewicht chemischer Signale, die den Zellen mitteilen, wann sie wachsen, wann sie aufhören sollen und wie sie kommunizieren. Wenn diese Signale während der frühen Entwicklung fehlgeleitet werden, ist das Ergebnis neuroentwicklungsbedingte Störungen – Zustände, die beeinflussen, wie eine Person denkt, sich verhält und mit anderen interagiert. Jahrzehntelang haben Ärzte diese Zustände durch die Beobachtung von Verhalten und das Testen kognitiver Fähigkeiten diagnostiziert, ein Prozess, der oft langwierig und subjektiv ist. Wissenschaftler suchen schon lange nach einem direkteren Weg, um diese Störungen zu verstehen, in der Hoffnung, einen biologischen Hinweis – einen Biomarker – im Blut zu finden, der offenbaren kann, was im Inneren des Gehirns geschieht. Das Ziel ist es, über das Raten basierend auf Symptomen hinauszusgehen und hin zum Verständnis der spezifischen molekularen Maschinerie zu gelangen, die fehlgegangen ist, was letztlich zu besseren Behandlungen und früherer Unterstützung führen könnte.

Ein solcher Schwerpunkt liegt auf einer spezifischen Region auf Chromosom 16, bekannt als 16p11.2. Bei einigen Menschen fehlt dieser Abschnitt des genetischen Materials, während er bei anderen dupliziert ist. Diese Variationen sind überraschend häufig und treten bei etwa eins von zwei tausend Geburten für das fehlende Stück und bei eins von elf hundert für das zusätzliche Stück auf. Beide Szenarien schaffen ein hohes Risiko für eine Reihe von Herausforderungen, einschließlich geistiger Behinderung, Autismus, Aufmerksamkeitsdefiziten und Angstzuständen. Die Erfahrung variiert jedoch enorm von Person zu Person; einige Individuen mit derselben genetischen Veränderung kämpfen tiefgreifend, während andere mit relativer Leichtigkeit funktionieren. Diese Unvorhersehbarkeit macht es schwierig, die zukünftigen Bedürfnisse eines Kindes vorherzusagen oder Behandlungen effektiv anzupassen. Forscher vermuteten, dass die Gene in dieser Region einen wichtigen Signalweg steuern, der an der Proteinerzeugung beteiligt ist – ein Prozess, der essenziell für den Aufbau der Verbindungen des Gehirns ist –, aber es fehlte ihnen an Beweisen dafür, wie sich diese Veränderungen in lebenden Menschen manifestieren.

Ein Forscherteam setzte sich zum Ziel, diese Lücke zu schließen, indem es Kinder und Jugendliche mit diesen 16p11.2-Variationen untersuchte. Sie rekrutierten Familien aus Kliniken und Selbsthilfegruppen in ganz Großbritannien und stellten eine Gruppe von 45 Kindern mit der Deletion, 29 mit der Duplikation und 30 Geschwistern zusammen, die diese genetischen Veränderungen nicht tragen, um als Vergleichsgruppe zu dienen. Das Team tauchte tief in das Leben der Teilnehmer ein, indem es detaillierte Interviews und standardisierte Tests verwendete, um deren kognitive Fähigkeiten, motorische Fertigkeiten und die Schwere ihrer psychiatrischen Symptome zu messen. Sie sammelten auch Blutproben von einer Untergruppe dieser Teilnehmer, um nach physischen Beweisen für die genetischen Veränderungen in ihren Zellen zu suchen. Insbesondere untersuchten sie periphere mononukleäre Blutzellen, eine Art von weißen Blutkörperchen, die leicht zugänglich und analysierbar sind, um zu sehen, ob die molekularen Signale in ihnen die bekannten genetischen Unterschiede widerspiegelten.

Die Studie bestätigte, was die bisherige Forschung nahegelegt hatte: Kinder mit entweder der Deletion oder der Duplikation standen vor signifikant größeren Herausforderungen als ihre Geschwister. Sie erreichten niedrigere Werte in Intelligenztests und zeigten ein höheres Maß an Angstzuständen, Stimmungsstörungen und autistischen Zügen. Interessanterweise fanden die Forscher heraus, dass, obwohl beide Gruppen Schwierigkeiten hatten, die Kinder mit der Duplikation dazu neigten, schwerwiegendere Verhaltensprobleme zu zeigen, insbesondere in Bezug auf Aufmerksamkeit und oppositionelles Verhalten, im Vergleich zu denen mit der Deletion. Diese Unterscheidung verdeutlichte, dass die beiden Bedingungen zwar genetisch Spiegelbilder sind, aber nicht identische Ergebnisse produzieren. Das Team wandte seine Aufmerksamkeit dann auf die Blutproben und suchte nach Veränderungen in spezifischen Proteinen, die als Botenstoffe in dem Signalnetzwerk der Zelle fungieren. Sie konzentrierten sich auf zwei Hauptwege: einen, der ein Protein namens ERK umfasst, welches direkt mit den Genen auf Chromosom 16 verknüpft ist, und einen anderen, der das Protein p70S6K umfasst, welches Teil eines breiteren Systems ist, das kontrolliert, wie Zellen neue Proteine aufbauen.

Die Ergebnisse in den Blutproben waren aufschlussreich. Wie erwartet, spiegelten die Mengen des ERK-Proteins die genetische Dosierung wider: Kinder mit der Duplikation hatten höhere Mengen dieses Proteins, während diejenigen mit der Deletion niedrigere Mengen aufwiesen. Dies bestätigte, dass die genetische Veränderung im Blut direkt sichtbar war. Die Geschichte für das zweite Protein, p70S6K, war jedoch anders. Unabhängig davon, ob ein Kind die Deletion oder die Duplikation hatte, waren ihre p70S6K-Werte signifikant niedriger als die der Kontrollgruppe. Dieser Befund war unerwartet, da die beiden genetischen Bedingungen Gegensätze sind, doch beide führten zur gleichen Reduktion dieses spezifischen Proteins.ت Wichtiger noch, die Forscher entdeckten eine Verbindung zwischen diesem Protein und den Symptomen der Kinder. Je niedriger der p70S6K-Spiegel in dem Blut eines Kindes war, desto ausgeprägter waren tendenziell die autistischen Züge. Diese Beziehung galt sowohl für die Deletion- als auch für die Duplikationsgruppe, was darauf hindeutet, dass die Menge dieses Proteins als biologischer Indikator für die Intensität der Autismus-bezogenen Symptome dienen könnte, unabhängig davon, welche spezifische genetische Veränderung das Kind trägt.

Die Studie untersuchte auch andere Proteine in derselben Signalkette, um zu sehen, ob sie eine ähnliche Geschichte erzählten. Sie fanden heraus, dass einige Proteine sich zwar in einer Weise veränderten, die zur genetischen Dosierung passte, andere jedoch keinen klaren Zusammenhang mit der Schwere der Symptome der Kinder zeigten. Beispielsweise war ein Protein namens phospho-AKT in der Deletionsgruppe etwas höher, aber dieser Anstieg korrelierte nicht mit der Schwere der verhaltensbedingten oder kognitiven Herausforderungen. Dies deutet darauf an, dass das Signalnetzwerk komplex ist und nicht jede Veränderung des Proteinspiegels direkt in die Symptome übersetzt wird, die eine Person erlebt. Die Forscher waren sorgfältig darauf bedacht festzuhalten, dass, obwohl die Verbindung zwischen p70S6K und Autismus-Symptomen stark war, es sich nicht um eine einfache Ursache-Wirkung-Beziehung handelte, die sie mit dieser einzelnen Studie beweisen konnten. Die Analyse zeigte, dass die genetische Veränderung selbst einen Großteil der Variation erklärte und die Proteinspiegel Teil eines größeren, miteinander vernetzten Systems sein könnten, statt eines einzelnen Schalters.

Trotz dieser Nuancen bieten die Ergebnisse eine vielversprechende neue Richtung für das Verständnis dieser Störungen. Die Fähigkeit, eine spezifische Proteinreduktion in einem einfachen Bluttest zu detektieren, die mit der Schwere der autistischen Züge korreliert, ist ein bedeutender Schritt nach vorn. Es deutet darauf hin, dass die biologischen Wurzeln dieser Symptome außerhalb des Gehirns zu finden sind, in Zellen, die viel leichter zu untersuchen sind. Die Forscher räumten ein, dass ihre Studie Einschränkungen hatte, darunter eine relativ kleine Anzahl von Teilnehmern und die Tatsache, dass sie eine Momentaufnahme der Zeit aufnahmen, anstatt die Kinder über viele Jahre hinweg zu begleiten. Sie merkten auch an, dass ihr Ansatz gezielt war und auf spezifische Proteine fokussierte, von denen sie bereits vermuteten, dass sie wichtig seien, anstatt die gesamte Landschaft der Proteine im Blut zu scannen. Dennoch bietet die Arbeit eine konkrete Grundlage für die zukünftige Forschung. Sie weist auf p70S6K als potenziellen Kandidaten für einen Biomarker hin, der Ärzten helfen könnte, das Risikoprofil eines Kindes mit einer 16p11.2-Variation zu verstehen, was potenziell eine personalisiertere Versorgung leitet und die Tür zu Therapien öffnet, die auf die zugrunde liegende molekulare Maschinerie abzielen, anstatt nur auf die Symptome.