p70 ribosomal protein S6 Kinase (p70S6K) as a potential peripheral biomarker for autistic symptoms in 16p11.2 deletion and duplication syndromes

Il cervello umano è una vasta rete di connessioni, che costruisce e si rimodella costantemente per apprendere, ricordare e reagire al mondo. Questa intricata costruzione si basa su un delicato equilibrio di segnali chimici che dicono alle cellule quando crescere, quando fermarsi e come comunicare. Quando questi segnali vanno storti durante lo sviluppo precoce, il risultato può essere costituito da disturbi dello sviluppo neurologico, condizioni che influenzano il modo in cui una persona pensa, si comporta e interagisce con gli altri. Per decenni, i medici hanno diagnosticato queste condizioni osservando il comportamento e testando le capacità cognitive, un processo che è spesso lungo e soggettivo. Gli scienziati hanno a lungo cercato un modo più diretto per comprendere questi disturbi, sperando di trovare un indizio biologico — un biomarcatore — nel sangue che potesse rivelare ciò che accade all'interno del cervello. L'obiettivo è andare oltre l'indovinare basandosi sui sintomi e tendere alla comprensione della specifica macchina molecolare che è andata in errore, il che potrebbe portare in futuro a migliori trattamenti e a un supporto più precoce.

Uno specifico ambito di attenzione riguarda una regione specifica sul cromosoma 16, nota come 16p11.2. In alcune persone, questa sezione di materiale genetico è mancante, mentre in altre è duplicata. Queste variazioni sono sorprendentemente comuni, verificandosi in circa uno ogni duemila nascite per il pezzo mancante e uno ogni mille cento per quello extra. Entrambi gli scenari creano un alto rischio per una gamma di sfide, inclusi la disabilità intellettiva, l'autismo, i deficit di attenzione e l'ansia. Tuttavia, l'esperienza varia enormemente da persona a persona; alcuni individui con la stessa variazione genetica lottano profondamente, mentre altri funzionano con relativa facilità. Questa imprevedibilità rende difficile prevedere i bisogni futuri di un bambino o personalizzare efficacemente i trattamenti. I ricercatori avevano sospettato che i geni in questa regione controllassero una via di segnalazione principale coinvolta nella produzione di proteine, un processo essenziale per costruire le connessioni del cervello, ma mancavano prove di come questi cambiamenti si manifestassero nelle persone viventi.

Un team di ricercatori si è posto l'obiettivo di colmare questo divario studiando bambini e giovani con queste variazioni del 16p11.2. Hanno reclutato famiglie da cliniche e gruppi di supporto nel Regno Unito, raccogliendo un gruppo di 45 bambini con la delezione, 29 con la duplicazione e 30 fratelli che non portavano queste variazioni genetiche per fungere da gruppo di confronto. Il team ha condotto un'analisi approfondita della vita dei partecipanti, utilizzando interviste dettagliate e test standardizzati per misurare le loro capacità cognitive, le abilità motorie e la gravità dei loro sintomi psichiatrici. Hanno anche raccolto campioni di sangue da un sottogruppo di questi partecipanti per cercare prove fisiche dei cambiamenti genetici nelle loro cellule. Nello specifico, hanno esaminato le cellule mononucleate del sangue periferico, un tipo di globulo bianco che può essere facilmente prelevato e analizzato, per vedere se i segnali molecolari al loro interno rispecchiassero le note differenze genetiche.

Lo studio ha confermato quanto la ricerca precedente avesse suggerito: i bambini con la delezione o con la duplicazione affrontavano sfide significativamente maggiori rispetto ai loro fratelli. Ottenevano punteggi più bassi nei test di intelligenza e mostravano livelli più elevati di ansia, disturbi dell'umore e tratti autistici. Interessantemente, i ricercatori hanno scoperto che, sebbene entrambi i gruppi avessero difficoltà, i bambini con la duplicazione tendevano ad avere problemi comportamentali più gravi, in particolare per quanto riguarda l'attenzione e il comportamento oppositivo, rispetto a quelli con la delezione. Questa distinzione ha evidenziato che, sebbene le due condizioni siano l'una l'immagine speculare dell'altra geneticamente, non producono esiti identici. Il team ha poi rivolto la propria attenzione ai campioni di sangue, cercando cambiamenti in specifiche proteine che agiscono come messaggeri nella rete di segnalazione cellulare. Si sono concentrati su due vie principali: una che coinvolge una proteina chiamata ERK, che è direttamente collegata ai geni sul cromosoma 16, e un'altra che coinvolge la proteina p70S6K, che fa parte di un sistema più ampio che controlla come le cellule costruiscono nuove proteine.

I risultati nei campioni di sangue sono stati rivelatori. Come previsto, i livelli della proteina ERK riflettevano il dosaggio genetico: i bambini con la duplicazione avevano livelli più alti di questa proteina, mentre quelli con la delezione avevano livelli più bassi. Ciò ha confermato che il cambiamento genetico era direttamente visibile nel sangue. Tuttavia, la storia per la seconda proteina, p70S6K, era diversa. Indipendentemente dal fatto che un bambino avesse la delezione o la duplicazione, i suoi livelli di p70S6K erano significativamente inferiori rispetto a quelli del gruppo di controllo. Questo risultato è stato inaspettato perché le due condizioni genetiche sono opposte, eppure entrambe hanno portato alla stessa riduzione di questa specifica proteina. Ancora più importante, i ricercatori hanno scoperto un legame tra questa proteina e i sintomi dei bambini. Minore era il livello di p70S6K nel sangue di un bambino, più gravi tendevano ad essere i suoi tratti autistici. Questa relazione si è mantenuta valida in entrambi i gruppi, sia in quelli con la delezione che in quelli con la duplicazione, suggerendo che la quantità di questa proteina potrebbe servire come indicatore biologico dell'intensità dei sintomi legati all'autismo, indipendentemente dalla specifica variazione genetica posseduta dal bambino.

Lo studio ha anche esaminato altre proteine nella stessa catena di segnalazione per vedere se raccontassero una storia simile. Hanno scoperto che, mentre alcune proteine cambiavano in modi che corrispondevano al dosaggio genetico, altre non mostravano un legame chiaro con la gravità delle sfide dei bambini. Ad esempio, una proteina chiamata phospho-AKT era leggermente più alta nel gruppo con la delezione, ma questo aumento non correlava con la gravità delle sfide comportamentali o cognitive. Ciò suggerisce che la rete di segnalazione è complessa, e non ogni cambiamento nei livelli proteici si traduce direttamente nei sintomi che una persona sperimenta. I ricercatori sono stati attenti a notare che, sebbene il legame tra p70S6K e i sintomi dell'autismo fosse forte, non si trattava di una semplice relazione di causa-effetto che potessero provare con questo singolo studio. L'analisi ha mostrato che il cambiamento genetico stesso spiegava gran parte della variazione, e i livelli proteici potrebbero far parte di un sistema più grande e interconnesso piuttosto che di un singolo interruttore.

Nonostante queste sfumature, i risultati offrono una nuova e promettente direzione per la comprensione di questi disturbi. La capacità di rilevare una specifica riduzione proteica in un semplice esame del sangue che correla con la gravità dei tratti autistici è un passo avanti significativo. Suggerisce che le radici biologiche di questi sintomi possano essere trovate al di fuori del cervello, in cellule che sono molto più facili da studiare. I ricercatori riconoscono che il loro studio presentava dei limiti, tra cui un numero relativamente piccolo di partecipanti e il fatto che abbiano colto un singolo istantanea temporale piuttosto che seguire i bambini per molti anni. Hanno inoltre notato che il loro approccio era mirato, focalizzandosi su specifiche proteine che sospettavano fossero importanti, invece di scansionare l'intero panorama delle proteine nel sangue. Ciononostante, il lavoro fornisce una base concreta per la ricerca futura. Indica la p70S6K come un potenziale candidato per un biomarcatore che potrebbe aiutare i medici a comprendere il profilo di rischio di un bambino con una variazione 16p11.2, guidando potenzialmente verso una cura più personalizzata e aprendo la porta a terapie che mirano alla macchina molecolare sottostante piuttosto che ai soli sintomi.