p70 ribosomal protein S6 Kinase (p70S6K) as a potential peripheral biomarker for autistic symptoms in 16p11.2 deletion and duplication syndromes

मानव मस्तिष्क कनेक्शन का एक विशाल नेटवर्क है, जो सीखने, याद रखने और दुनिया के प्रति प्रतिक्रिया करने के लिए लगातार खुद को बनाने और नया रूप देने में लगा रहता है। यह जटिल संरचना उन सूक्ष्म रासायनिक संकेतों के नाजुक संतुलन पर निर्भर करती है जो कोशिकाओं को बताते हैं कि कब बढ़ना है, कब रुकना है और कैसे संवाद करना है। जब विकास के शुरुआती चरणों के दौरान ये संकेत गलत दिशा में चले जाते हैं, तो इसका परिणाम न्यूरोडेवलपमेंटल विकारों (neurodevelopmental disorders) के रूप में सामने आता है, जो ऐसी स्थितियाँ हैं जो यह प्रभावित करती हैं कि एक व्यक्ति कैसे सोचता है, व्यवहार करता है और दूसरों के साथ बातचीत करता है। दशकों से, डॉक्टर इन स्थितियों का निदान व्यवहार को देखकर और संज्ञानात्मक कौशल का परीक्षण करके करते आए हैं, जो कि एक लंबी और व्यक्तिपरक प्रक्रिया है। वैज्ञानिक लंबे समय से इन विकारों को समझने के लिए एक अधिक प्रत्यक्ष तरीका खोजने की कोशिश कर रहे थे, इस उम्मीद में कि रक्त में एक जैविक संकेत—एक बायोमार्कर—मिल सके जो यह बता सके कि मस्तिष्क के भीतर क्या हो रहा है। लक्ष्य लक्षणों के आधार पर अनुमान लगाने से आगे बढ़कर उस विशिष्ट आणविक मशीनरी को समझना है जो गलत हुई है, जिससे अंततः बेहतर उपचार और शीघ्र सहायता मिल सके।

ऐसा ही एक क्षेत्र क्रोमोसोम 16 पर एक विशिष्ट क्षेत्र है, जिसे 16p11.2 के रूप में जाना जाता है। कुछ लोगों में, आनुवंशिक सामग्री का यह हिस्सा गायब होता है, जबकि अन्य में, यह अतिरिक्त रूप में होता है। ये भिन्नताएं आश्चर्यजनक रूप से आम हैं, जो गायब हिस्से के लिए लगभग हर दो हजार जन्मों में से एक और अतिरिक्त हिस्से के लिए हर ग्यारह सौ जन्मों में से एक में होती हैं। दोनों ही स्थितियाँ चुनौतियों की एक विस्तृत श्रृंखला का उच्च जोखिम पैदा करती हैं, जिसमें बौद्धिक अक्षमता, ऑटिज्म, ध्यान की कमी और चिंता शामिल हैं। हालाँकि, अनुभव व्यक्ति दर व्यक्ति बहुत अलग होता है; समान आनुवंशिक परिवर्तन वाले कुछ व्यक्ति अत्यधिक संघर्ष करते हैं, जबकि अन्य अपेक्षाकृत सहजता से कार्य करते हैं। यह अनिश्चितता बच्चे की भविष्य की जरूरतों का पूर्वानुमान लगाना या प्रभावी ढंग से उपचार तैयार करना कठिन बना देती है। शोधकर्ताओं को संदेह था कि इस क्षेत्र के जीन प्रोटीन उत्पादन में शामिल एक प्रमुख सिग्नलिंग पाथवे को नियंत्रित करते हैं, जो मस्तिष्क के कनेक्शन बनाने के लिए आवश्यक एक प्रक्रिया है, लेकिन उनके पास इस बात के प्रमाण की कमी थी कि ये परिवर्तन जीवित मनुष्यों में कैसे प्रकट होते हैं।

शोधकर्ताओं की एक टीम इन 16p11.2 विविधताओं वाले बच्चों और युवाओं का अध्ययन करके इस अंतर को पाटने के उद्देश्य से आगे बढ़ी। उन्होंने यूनाइटेड किंगडम के क्लीनिकों और सहायता समूहों से परिवारों को जुटाया, जिसमें विलोपन (deletion) वाले 45 बच्चे, डुप्लीकेशन (duplication) वाले 29 बच्चे, और तुलना समूह के रूप में बिना इन आनुवंशिक परिवर्तनों वाले 30 भाई-बहन शामिल थे। टीम ने प्रतिभागियों के जीवन का गहन अध्ययन किया, जिसमें उनकी संज्ञानात्मक क्षमताओं, मोटर कौशल और मनोरोग संबंधी लक्षणों की गंभीरता को मापने के लिए विस्तृत साक्षात्कार और मानकीकृत परीक्षणों का उपयोग किया गया। उन्होंने इन प्रतिभागियों के एक उपसमूह से रक्त के नमूने भी एकत्र किए ताकि उनकी कोशिकाओं में आनुवंशिक परिवर्तनों के भौतिक साक्ष्य की जांच की जा सके। विशेष रूप से, उन्होंने पेरिफेरल ब्लड मोनोन्यूक्लियर सेल्स (peripheral blood mononuclear cells) की जांच की, जो एक प्रकार की श्वेत रक्त कोशिका है जिसे आसानी से प्राप्त और विश्लेषित किया जा सकता है, ताकि यह देखा जा सके कि उनके भीतर के आणविक संकेत ज्ञात आनुवंशिक अंतरों को दर्शाते हैं या नहीं।

अध्ययन ने पुष्टि की जो पिछले शोधों ने सुझाव दिया था: विलोपन या डुप्लीकेशन वाले बच्चे अपने भाई-बहनों की तुलना में काफी अधिक चुनौतियों का सामना करते हैं। वे बुद्धि परीक्षणों में कम अंक प्राप्त करते हैं और उनमें चिंता, मूड विकार और ऑटिस्टिक लक्षणों का उच्च स्तर देखा गया। दिलचस्प बात यह है कि शोधकर्ताओं ने पाया कि हालांकि दोनों समूह संघर्ष कर रहे थे, लेकिन डुप्लीकेशन वाले बच्चों में ध्यान और अवज्ञात्मक व्यवहार (oppositional behavior) के संबंध में अधिक गंभीर व्यवहार संबंधी मुद्दे होने की प्रवृत्ति थी, तुलनात्मक रूप से विलोपन वाले समूह के। इस अंतर ने रेखांकित किया कि हालांकि दोनों स्थितियां आनुवंशिक रूप से एक-दूसरे के दर्पण प्रतिबिंब हैं, फिर भी वे समान परिणाम उत्पन्न नहीं करती हैं। टीम ने अपना ध्यान रक्त के नमूनों की ओर मोड़ दिया, जिसमें उन विशिष्ट प्रोटीनों में परिवर्तन की तलाश की गई जो कोशिका के सिग्नलिंग नेटवर्क में संदेशवाहक के रूप में कार्य करते हैं। उन्होंने दो मुख्य मार्गों पर ध्यान केंद्रित किया: एक जिसमें ERK नामक प्रोटीन शामिल है, जो सीधे क्रोमोसोम 16 के जीनों से जुड़ा है, और दूसरा जिसमें p70S6K नामक प्रोटीन शामिल है, जो एक व्यापक प्रणाली का हिस्सा है जो यह नियंत्रित करती है कि कोशिकाएं नई प्रोटीन का निर्माण कैसे करती हैं।

रक्त के नमूनों के परिणाम बेहद जानकारीपूर्ण थे। जैसा कि अपेक्षित था, ERK प्रोटीन का स्तर आनुवंशिक खुराक को दर्शाता था: डुप्लीकेशन वाले बच्चों में इस प्रोटीन का स्तर अधिक था, जबकि विलोपन वाले बच्चों में यह कम था। इसने पुष्टि की कि आनुवंशिक परिवर्तन रक्त में सीधे दिखाई दे रहा था। हालांकि, दूसरे प्रोटीन, p70S6K की कहानी अलग थी। चाहे बच्चे में विलोपन हो या डुप्लीकेशन, उनके p70S6K के स्तर नियंत्रण समूह की तुलना में काफी कम थे। यह खोज अप्रत्याशित थी क्योंकि दोनों आनुवंशिक स्थितियां विपरीत हैं, फिर भी दोनों ही इस विशिष्ट प्रोटीन में कमी की ओर ले गईं। इससे भी महत्वपूर्ण बात यह थी कि शोधकर्ताओं ने इस प्रोटीन और बच्चों के लक्षणों के बीच एक संबंध की खोज की। रक्त में p70S6K का स्तर जितना कम होगा, बच्चे में ऑटिस्टिक लक्षण उतने ही गंभीर होने की प्रवृत्ति होगी। यह संबंध दोनों (विलोपन और डुप्लीकेशन) समूहों में सत्य पाया गया, जो यह सुझाव देता है कि इस प्रोटीन की मात्रा ऑटिज्म से संबंधित लक्षणों की तीव्रता के लिए एक जैविक संकेतक के रूप में कार्य कर सकती है, चाहे बच्चा किसी भी विशिष्ट आनुवंशिक परिवर्तन को वहन करता हो।

अध्ययन ने इसी सिग्नलिंग श्रृंखला में अन्य प्रोटीनों को भी देखा कि क्या वे एक समान कहानी बताते हैं। उन्होंने पाया कि जबकि कुछ प्रोटीन उन तरीकों से बदले जो आनुवंशिक खुराक से मेल खाते थे, अन्य ने बच्चों के लक्षणों की गंभीरता के साथ स्पष्ट संबंध नहीं दिखाया। उदाहरण के लिए, एक प्रोटीन जिसे phospho-AKT कहा जाता है, विलोपन समूह में थोड़ा अधिक था, लेकिन इस वृद्धि का व्यवहार या संज्ञानात्मक चुनौतियों की गंभीरता के साथ कोई संबंध नहीं था। यह सुझाव देता है कि सिग्नलिंग नेटवर्क जटिल है, और प्रोटीन स्तरों में हर बदलाव सीधे तौर पर उन लक्षणों में अनुवादित नहीं होता जो एक व्यक्ति अनुभव करता है। शोधकर्ताओं ने सावधानी बरतते हुए उल्लेख किया कि हालांकि p70S6K और ऑटिज्म लक्षणों के बीच का संबंध मजबूत था, लेकिन यह एक सरल कारण-और-प्रभाव संबंध नहीं था जिसे वे इस एकल अध्ययन से सिद्ध कर सकें। विश्लेषण ने दिखाया कि स्वयं आनुवंशिक परिवर्तन ने भिन्नता के बड़े हिस्से को समझाया, और प्रोटीन स्तर एक एकल स्विच के बजाय एक बड़े, परस्पर जुड़े तंत्र का हिस्सा हो सकते हैं।

इन बारीकियों के बावजूद, ये निष्कर्ष इन विकारों को समझने के लिए एक आशाजनक नई दिशा प्रदान करते हैं। एक साधारण रक्त परीक्षण में एक विशिष्ट प्रोटीन कमी का पता लगाने की क्षमता, जो ऑटिस्टिक लक्षणों की गंभीरता से सह-संबंधित है, एक महत्वपूर्ण कदम है। यह सुझाव देता है कि इन लक्षणों की जैविक जड़ें मस्तिष्क के बाहर, उन कोशिकाओं में पाई जा सकती हैं जिनका अध्ययन करना बहुत आसान है। शोधकर्ता अपनी सीमाओं को स्वीकार करते हैं, जिसमें प्रतिभागियों की अपेक्षाकृत कम संख्या और यह तथ्य शामिल है कि उन्होंने वर्षों तक बच्चों का पीछा करने के बजाय एक निश्चित समय का स्नैपशॉट लिया। उन्होंने यह भी नोट किया कि उनका दृष्टिकोण लक्षित था, जिसमें उन्होंने केवल उन विशिष्ट प्रोटीनों की जांच की जिन्हें वे पहले से ही महत्वपूर्ण मानते थे, न कि रक्त के पूरे प्रोटीन परिदृश्य को स्कैन किया। फिर भी, यह कार्य भविष्य के अनुसंधान के लिए एक ठोस आधार प्रदान करता है। यह p70S6K को एक संभावित बायोमार्कर के रूप में इंगित करता है जो डॉक्टरों को 16p11.2 भिन्नता वाले बच्चे के जोखिम प्रोफाइल को समझने में मदद कर सकता है, जिससे संभावित रूप से अधिक व्यक्तिगत देखभाल का मार्ग प्रशस्त होगा और केवल लक्षणों के बजाय अंतर्निहित आणविक मशीनरी को लक्षित करने वाली चिकित्साओं के द्वार खुलेंगे।