Gut microbiota ablation depletes secondary bile acids and shifts the cytokine balance in BCG-infected mice

إن جسم الإنسان ليس جزيرة منعزلة؛ بل هو نظام بيئي صاخب تشاركه تريليونات من السكان المجهريين، وفي مقدمتهم البكتيريا التي تعيش في الأمعاء. هذه الميكروبات لا تكتفي بمجرد هضم الطعام، بل تعمل كمصنع كيميائي مستمر، حيث تحول ما نأكله إلى مجموعة واسعة من المركبات التي تنتقل عبر مجرى الدم لتؤثر على أعضاء بعيدة، بما في ذلك الرئتين. لطالما اشتبه العلماء في أن هذا "المحور المعوي الرئوي" يساعد في ضبط الجهاز المناعي، مما يبقيه مستعداً لمحاربة العدوى دون مبالغة في رد الفعل. ولاختبار ما إذا كان ناتج صحي معين يعتمد على بكتيريا الأمعاء هذه، غالباً ما يستخدم الباحثون أداة فجة: حيث يعطون الحيوانات مزيجاً من المضادات الحيوية لمسح المجتمع الميكروبي تماماً. وإذا تغيرت صحة الحيوان بعد اختفاء البكتيريا، فهذا يشير إلى أن البكتيريا كانت هي المسؤولة. ومع ذلك، فإن هذه الطريقة تشوبها ثغرة؛ فالمضادات الحيوية عقاقير قوية يمكنها تغيير كيمياء جسم الحيوان نفسه بشكل مباشر، مما يجعل من الصعب معرفة ما إذا كان التغيير قد حدث بسبب اختفاء البكتيريا أو بسبب تأثير الدواء نفسه على المضيف.

لقد وضع فريق من الباحثين حداً لهذه المشكلة من خلال تصميم تجربة أكثر دقة لمعرفة كيفية تأثير بكتيريا الأمعاء بدقة على الاستجابة المناعية لعدوى معينة. استخدموا نموذجاً يتضمن شكلاً ضعيفاً من بكتيريا السل، المعروف باسم BCG، والذي يُستخدم عادةً لدراسة كيفية تفاعل الجهاز المناعي مع عدوى الرئة. وبدلاً من النهج المعتاد المتمثل في مسح البكتيريا ثم محاولة إعادتها، أنشأ الفريق أربع مجموعات متميزة من الفئران، جميعها مصابة بسلالة BCG نفسها. تلقت المجموعة الأولى أي علاج، وتلقت المجموعة الثانية العدوى وحدها، بينما تلقت المجموعة الثالثة العدوى بعد مسح بكتيريا أمعائها باستخدام المضادات الحيوية، أما المجموعة الرابعة فقد تلقت العدوى ثم استُبدلت بكتيريا أمعائها بعينة جديدة من متبرع سليم، ولكن من المهم ملاحظة أن هذه المجموعة لم تتلقَ المضادات الحيوية أبداً. ومن خلال إبقاء العدوى ثابتة وتغيير حالة بكتيريا الأمعاء فقط، تمكن الباحثون من عزل التأثيرات المحددة لإزالة المجتمع الميكروبي مقابل مجرد استبداله.

كشفت النتائج عن بصمة كيميائية واضحة لم تكن موجودة إلا عندما كانت بكتيريا الأمعاء غائبة. وباستخدام تحليل كيميائي متقدم، فحص الفريق سوائل الدم والرئة للفئران بحثاً عن آلاف الجزيئات المختلفة. ووجدوا كتلة كبيرة من السمات الكيميائية المحددة التي كانت موجودة في الفئران السليمة، والفئران المصابة، والفئران التي تلقت عملية زرع بكتيري، ولكنها كانت غائبة تماماً في الفئران التي عولجت بالمضادات الحيوية. ولم يكن هذا الغياب ناتجاً عن خطأ تقني أو تخفيف للعينة؛ بل إن إجمالي كمية الإشارة الكيميائية في الفئران المعالجة بالمضادات الحيوية كان في الواقع أعلى من عينات الضبط، مما يثبت أن المواد الكيميائية المفقودة قد اختفت حقاً. وعندما حدد الباحثون ماهية هذه المواد الكيميائية المفقودة، وجدوا أنها تنتمي إلى مجموعة من المركبات المعروفة باسم أحماض الصفراء الثانوية. وهذه جزيئات لا يستطيع الجسم صنعها بمفرده؛ إذ يتم إنتاجها حصرياً عندما تقوم بكتيريا الأمعاء بتفكيك أحماض الصفراء الأولية التي ينتجها الكبد. وقد أكدت الدراسة أنه بدون بكتيريا الأمعاء، تختفي هذه المركبات المحددة تماماً.

وقد ارتبط اختفاء هذه المنتجات البكتيرية بتحول كبير في الجهاز المناعي. فقد أظهرت الفئران التي تمت إزالة بكتيريا أمعائها نمطاً مختلفاً من الإشارات المناعية مقارنة بالمجموعات الأخرى. ففي كل من سوائل الرئة والدم، كانت مستويات بعض الإشارات المناعية التي تعزز الالتهاب أعلى، بينما كانت مستويات الإشارات التي تساعد في تنظيم وتهدئة الاستجابة المناعية أقل. وهذا يشير إلى أن بكتيريا الأمعاء، من خلال إنتاج هذه المواد الكيميائية المحددة، تلعب دوراً في الحفاظ على توازن الجهاز المناعي أثناء العدوى. ومن المثير للاهتمام أن الفئران التي تلقت زراعة بكتيرية لم تظهر نفس التغيرات الكيميائية أو المناعية التي ظهرت في الفئران المعالجة بالمضادات الحيوية، مما يشير إلى أن مجرد وجود البكتيريا ليس هو نفسه وجود مجتمع لم يتم تعطيله بواسطة المضادات الحيوية.

كما فحص الباحثون مدى تطابق البيانات الجينية للبكتيريا مع البيانات الكيميائية للجزيئات. وبينما تطابقت نوعا البيانات تماماً عند النظر إليهما كمجموعات ككل - حيث فصلت بوضوح الظروف التجريبية الأربعة المختلفة - إلا أنهما لم يتطابقا عند النظر إلى الفئران بشكل فردي. وهذا يعني أنه بينما حدد العلاج الإجمالي حالة الحيوان، فإن الملف الكيميائي المحدد لأحد الفئران لم يتنبأ بالتركيبة البكتيرية الدقيقة لذلك الفأر نفسه بطريقة بسيطة ومباشرة. وتخلص الدراسة إلى أن مجتمع الأمعاء يساهم بمستقلبات محددة، لا سيما أحماض الصفراء الثانوية، والتي يعد غيابها نتيجة مباشرة للعلاج بالمضادات الحيوية وليس للعدوى نفسها. توفر هذه النتوة صورة أوضح لكيفية تأثير بكتيريا الأمعاء على الجهاز المناعي، حيث تظهر أن فقدان هذه المنتجات الميكروبية المحددة مرتبط بحالة أكثر التهاباً في الرئتين والدم. ولا تدعي هذه الدراسة أنها حلت اللغز الكامل للتواصل بين الأمعاء والرئة، لكنها نجحت في عزل آلية كيميائية محددة تُفقد عندما يتم تدمير الميكروبيوم المعوي بواسطة المضادات الحيوية.