Gut microbiota ablation depletes secondary bile acids and shifts the cytokine balance in BCG-infected mice

Il corpo umano non è un'isola solitaria; è un ecosistema frenetico condiviso con trilioni di residenti microscopici, principalmente batteri, che vivono nell'intestino. Questi microbi fanno molto più di quanto non digeriscano il cibo; agiscono come una costante fabbrica chimica, trasformando ciò che mangiamo in una vasta gamma di composti che viaggiano attraverso il sangue per influenzare organi distanti, inclusi i polmoni. Gli scienziati sospettano da tempo che questo "asse intestino-polmone" aiuti a regolare il sistema immunitario, mantenendolo pronto a combattere le infezioni senza reagire in modo eccessivo. Per testare se un determinato esito di salute dipenda da questi batteri intestinali, i ricercatori spesso utilizzano uno strumento rudimentale: somministrano agli animali un cocktail di antibiotici per eliminare la comunità microbica. Se la salute dell'animale cambia dopo che i batteri sono scomparsi, ciò suggerisce che i batteri ne fossero i responsabili. Tuttavia, questo metodo presenta un difetto. Gli antibiotici sono farmaci potenti che possono alterare direttamente la chimica del corpo dell'animale, rendendo difficile sapere se un cambiamento sia avvenuto perché i batteri sono scomparsi o perché il farmaco stesso ha modificato l'ospite.

Un team di ricercatori si è proposto di risolvere questo problema progettando un esperimento più pulito per vedere esattamente come i batteri intestinali influenzino la risposta immunitaria a una specifica infezione. Hanno utilizzato un modello che coinvolge una forma indebolita del batterio della tubercolosi, noto come BCG, comunemente usato per studiare come il sistema immunitario reagisce alle infezioni polmonari. Invece dell'approccio abituale di eliminare i batteri e poi cercare di reinserirli, il team ha creato quattro distinti gruppi di topi, tutti infettati con lo stesso ceppo di BCG. Un gruppo non ha ricevuto alcun trattamento. Un secondo gruppo ha ricevuto l'infezione da sola. Un terzo gruppo ha ricevuto l'infezione dopo che i suoi batteri intestinali erano stati eliminati con antibiotici. Il quarto gruppo ha ricevuto l'infezione e successivamente ha visto i propri batteri intestinali sostituiti con un campione fresco proveniente da un donatore sano, ma, cosa fondamentale, questo gruppo non ha mai ricevuto antibiotici. Mantenendo costante l'infezione e variando solo lo stato dei batteri intestinali, i ricercatori sono riusciti a isolare gli effetti specifici della rimozione della comunità microbica rispetto alla semplice sostituzione della stessa.

I risultati hanno rivelato una chiara firma chimica che esisteva solo quando i batteri intestinali erano assenti. Utilizzando analisi chimiche avanzate, il team ha scansionato il sangue e i fluidi polmonari dei topi alla ricerca di migliaia di molecole diverse. Hanno trovato un grande blocco di specifiche caratteristiche chimiche che erano presenti nei topi sani, nei topi infetti e nei topi che avevano ricevuto un trapianto batterico, ma che erano completamente assenti nei topi trattati con antibiotici. Questa assenza non era dovuta a un errore tecnico o a una diluizione del campione; l'importante quantità di segnale chimico nei topi trattati con antibiotici era in realtà superiore rispetto ai campioni di controllo, provando che le sostanze chimiche mancanti erano realmente scomparse. Quando i ricercatori hanno identificato di quali sostanze chimiche si trattasse, hanno scoperto che appartenevano a un gruppo di composti noti come acidi biliari secondari. Questi sono molecole che il corpo non può produrre da solo; vengono creati esclusivamente quando i batteri intestinali scompongono gli acidi biliari primari prodotti dal fegato. Lo studio ha confermato che, senza i batteri intestinali, questi specifici composti svaniscono del tutto.

La scomparsa di questi prodotti batterici è stata collegata a un cambiamento significativo nel sistema immunitario. I topi a cui erano stati rimossi i batteri intestinali mostravano un modello diverso di segnalazione immunitaria rispetto agli altri gruppi. Sia nel fluido dei loro polmoni che nel loro sangue, i livelli di determinati segnali immunitari che promuovono l'infiammazione erano più alti, mentre i livelli di segnali che aiutano a regolare e calmare la risposta immunitaria erano più bassi. Ciò suggerisce che i batteri intestinali, attraverso la produzione di questi specifici composti chimici, svolgano un ruolo nel mantenere l'equilibrio del sistema immunitario durante un'infezione. Interessantemente, i topi che avevano ricevuto un trapianto batterico non mostravano gli stessi cambiamenti chimici o immunitari dei topi trattati con antibiotici, indicando che avere semplicemente dei batteri presenti non è la stessa cosa che avere una comunità che non sia stata disturbata dagli antibiotici.

I ricercatori hanno anche esaminato quanto bene i dati genetici dei batteri corrispondessero ai dati chimici delle molecole. Sebbene i due tipi di dati concordassero perfettamente guardando ai gruppi nel loro insieme — separando chiaramente le quattro diverse condizioni sperimentali — non corrispondevano quando si guardavano i singoli topi. Ciò significa che, mentre il trattamento complessivo definiva lo stato dell'animale, il profilo chimico specifico di un singolo topo non prediceva la composizione batterica esatta di quel medesimo topo in un modo semplice, uno a uno. Lo studio conclude che la comunità intestinale contribuisce con un set specifico di metaboliti, in particolare acidi biliari secondari, la cui assenza è un risultato diretto del trattamento antibiotico piuttosto che dell'infezione stessa. Questa scoperta fornisce un quadro più chiaro di come i batteri intestinali influenzino il sistema immunitario, mostrando come la perdita di questi specifici prodotti microbici sia legata a uno stato più infiammatorio nei polmoni e nel sangue. Il lavoro non pretende di aver risolto l'intero enigma della comunicazione intestino-polmone, ma è riuscito a isolare un meccanismo chimico specifico che viene perso quando il microbioma intestinale viene distrutto dagli antibiotici.