Gut microbiota ablation depletes secondary bile acids and shifts the cytokine balance in BCG-infected mice

人体は孤立した島ではなく、主に腸内に生息する細菌を中心とした、数兆もの微小な居住者と共有される賑やかな生態系です。これらの微生物は単に食物を消化するだけでなく、絶え間ない化学工場として機能し、私たちが食べたものを、肺を含む遠く離れた臓器に影響を与える膨大な種類の化合物へと変化させます。科学者たちは、この「腸肺軸」が免疫系を調整し、過剰反応することなく感染と戦う準備を整えさせているのではないかと長年疑ってきました。特定の健康状態がこれらの腸内細菌に依存しているかどうかをテストするために、研究者はしばしば、無骨な道具を使用します。それは、動物に抗生物質のカクテルを与えて微生物コミュニティを一掃させるという方法です。もし細菌がいなくなった後に動物の健康状態が変化すれば、それは細菌が原因であったことを示唆します。しかし、この方法には欠陥があります。抗生物質は強力な薬であり、動物自身の体内化学物質を直接変化させることがあるため、変化が起きたのが細菌が消失したせいなのか、それとも薬自体が宿主を変えたせいなのかを判断することが困難なのです。

ある研究チームは、腸内細菌がどのように免疫応答に影響を与えるかを正確に把握するために、よりクリーンな実験を設計することで、この問題を解決しようと試みました。彼らは、肺の感染症に対する免疫系の反応を研究するためによく用いられる、BCGとして知られる弱毒化した結核菌を用いたモデルを使用しました。通常の、細菌を根絶してから再び戻そうとするアプローチの代わりに、チームはすべて同じBCG株に感染させた4つの異なるマウスのグループを作成しました。第1のグループには何の処置も行いませんでした。第2のグループには感染のみを与えました。第3のグループには、抗生物質によって腸内細菌が一掃された後に感染を与えました。第4のグループには、感染を与えた後、健康なドナーからの新鮮なサンプルで腸内細菌を補充しましたが、決定的なことに、このグループには抗生物質は投与されませんでした。感染の状態を一定に保ち、腸内細菌の状態のみを変化させることで、研究者は微生物コミュニティを除去することと、単に置き換えることの具体的な影響を分離することができました。

結果は、腸内細菌が欠如しているときにのみ存在する明確な化学的シグネチャーを明らかにしました。高度な化学分析を用いて、チームはマウスの血液と肺液を数千種類の分子についてスキャンしました。彼らは、健康なマウス、感染したマウス、および細菌移植を受けたマウスには存在するものの、抗生物質で処理されたマウスには完全に欠落している、特定の化学的特徴の大きなブロックを発見しました。この欠落は、技術的なエラーやサンプルの希釈によるものではありませんでした。抗生物質で処理されたマウスにおける総化学信号の量は、コントロールサンプルよりも実際には高かったため、欠落している化学物質が本当に存在しないことが証明されました。研究者がこれらの欠けている化学物質が何であるかを特定したところ、それらは二次胆汁酸として知られる化合物群に属していることがわかりました。これらは、肝臓が生成する一次胆汁酸を腸内細菌が分解することによってのみ作成される、体内で自力で作ることができない分子です。この研究は、腸内細菌がなければ、これらの特定の化合物が完全に消失することを裏付けました。

これらの細菌産物の消失は、免疫系の重大な変化に関連していました。腸内細菌が除去されたマウスは、他のグループと比較して、異なる免疫シグナルのパターンを示しました。肺の液体と血液の両方において、炎症を促進する特定の免疫シグナルのレベルが高くなる一方で、免疫反応を調節し鎮めるのに役立つシグナルのレベルは低くなっていました。これは、腸内細菌がこれらの特定の化学物質の生成を通じて、感染時における免疫系のバランスを保つ役割を果たしていることを示唆しています。興味深いことに、細菌移植を受けたマウスは、抗生物質で処理されたマウスのような化学的または免疫学的な変化を示さなかったことから、単に細菌が存在していることは、抗生物質によって攪乱されていないコミュニティを持っていることと同じではないことが示されました。

研究者たちは、細菌の遺伝データが分子の化学データとどの程度一致するかについても調査しました。全体的な視点で見れば、これら2種類のデータは完璧に一致しており（4つの異なる実験条件を明確に区別していました）、個々のマウスを見た場合には一致しませんでした。これは、全体的な処置が動物の状態を定義している一方で、一匹のマウスの特定の化学的プロファイルが、そのマウスの正確な細菌構成を単純な一対一の方法で予測するわけではないことを意味します。本研究は、腸内コミュニティが、特に二次胆汁酸という特定の代謝物を寄与しており、その欠如が感染そのものではなく抗生物質治療の直接的な結果であることを結論付けています。この知見は、腸内細菌がどのように免疫系に影響を与えるかについてのより明確なイメージを提供し、これらの特定の微生物産物の喪失が、肺と血液におけるより炎症的な状態と結びついていることを示しています。この研究は、腸肺コミュニケーションのパズル全体を解いたと主張するものではありませんが、抗生物質によって腸内マイクロバイオームが破壊されたときに失われる、特定の化学的メカニズムを特定することに成功しました。