Gut microbiota ablation depletes secondary bile acids and shifts the cytokine balance in BCG-infected mice

Het menselijk lichaam is geen eenzaam eiland; het is een bruisend ecosysteem dat wordt gedeeld met biljoenen microscopische bewoners, voornamelijk bacteriën, die in de darmen leven. Deze microben doen meer dan alleen voedsel verteren; ze fungeren als een constante chemische fabriek die wat we eten omzet in een breed scala aan verbindingen die via de bloedbaan naar verre organen reizen, inclus�nd de longen. Wetenschappers vermoeden al lang dat deze "darm-long-as" helpt bij het afstemmen van het immuunsysteem, waardoor het klaar is om infecties te bestrijden zonder te overreageren. Om te testen of een specifieke gezondheidsuitkomst afhangt van deze darmbacteriën, gebruiken onderzoekers vaak een bot instrument: ze geven dieren een cocktail van antibiotica om de microbiële gemeenschap weg te vagen. Als de gezondheid van het dier verandert nadat de bacteriën verdwenen zijn, suggereert dit dat de bacteriën verantwoordelijk waren. Echter, deze methode heeft een gebrek. Antibiotica zijn krachtige medicijnen die de eigen lichaamschemie van het dier direct kunnen veranderen, waardoor het moeilijk is om te weten of een verandering plaatsvond omdat de bacteriën verdwenen zijn of omdat het medicijn zelf de gastheer heeft veranderd.

Een team van onderzoekers zette zich in om dit probleem op te lossen door een schoner experiment te ontwerpen om precies te zien hoe darmbacteriën de immuunrespons op een specifieke infectie beïnvloeden. Ze gebruikten een model met een verzwakte vorm van de tuberkulosebacterie, bekend als BCG, die veel wordt gebruikt om te bestuderen hoe het immuunsysteem reageert op longinfecties. In plaats van de gebruikelijke aanpak waarbij bacteriën worden weggevaagd en men vervolgens probeert ze terug te plaatsen, creëerde het team vier verschillende groepen muizen, die allemaal werden geïnfecteerd met dezelfde BCG-stam. Eén groep kreeg geen behandeling. Een tweede groep ontving de infectie alleen. Een derde groep ontving de infectie nadat hun darmbacteriën met antibiotica waren weggevaagd. De vierde groep ontving de infectie en kreeg vervolgens hun darmbacteriën vervangen door een verse monster van een gezonde donor, maar cruciaal is dat deze groep nooit antibiotica heeft ontvangen. Door de infectie constant te houden en alleen de staat van de darmbacteriën te variëren, konden de onderzoekers de specifieke effecten van het verwijderen van de microbiële gemeenschap versus simpelweg het vervangen ervan isoleren.

De resultaten onthulden een duidelijke chemische signatuur die alleen aanwezig was wanneer de darmbacteriën ontbraken. Met behulp van geavanceerde chemische analyse scanden het team het bloed en de longvloeistof van de muizen op duizenden verschillende moleculen. Ze vonden een groot blok specifieke chemische kenmerken die aanwezig waren in de gezonde muizen, de geïnfecteerde muizen en de muizen die een bacteriële transplantatie hadden ontvangen, maar die volledig afwezig waren in de muizen die met antibiotica waren behandeld. Deze afwezigheid was niet te wijten aan een technische fout of een verdunning van het monster; de totale hoeveelheid chemisch signaal in de met antibiotica behandelde muizen was zelfs hoger dan in de controlemengsels, wat bewees dat de ontbrekende chemicaliën werkelijk weg waren. Wanneer de onderzoekers identificeerden wat deze ontbrekende chemicaliën waren, vonden zij dat ze behoorden tot een groep verbindingen die bekend staan als secundaire galzuren. Dit zijn moleculen die het lichaam niet uit zichzelf kan maken; ze worden uitsluitend gecreëerd wanneer darmbacteriën primaire galzuren afbreken die door de lever zijn geproduceerd. De studie bevestigde dat zonder de darmbacteriën deze specifieke verbindingen volledig verdwenen.

Het verdwijnen van deze bacteriële producten was gekoppeld aan een significante verschuiving in het immuunsysteem. De muizen die hun darmbacteriën hadden verloren, vertoonden een ander patroon van immuunsignalen vergeleken met de andere groepen. In zowel de longvloeistof als het bloed waren de niveaus van bepaalde immuunsignalen die ontsteking bevorderen hoger, terwijl de niveaus van signalen die helpen de immuunrespons te reguleren en te kalmeren lager waren. Dit suggereert dat de darmbacteriën, door de productie van deze specifieke chemicaliën, een rol spelen bij het in balans houden van het immuunsysteem tijdens een infectie. Interessant genoeg vertoonden de muizen die een bacteriële transplantatie hadden ontvangen niet dezelfde chemische of immuunveranderingen als de met antibiotica behandelde muizen, wat aangeeft dat het louter aanwezig zijn van bacteriën niet hetzelfde is als het hebben van een gemeenschap die niet door antibiotica is verstoord.

De onderzoekers onderzochten ook hoe goed de genetische gegevens van de bacteriën overeenkwamen met de chemische gegevens van de moleculen. Hoewel de twee soorten gegevens perfect overeenkwamen wanneer er naar de groepen als geheel werd gekeken — waarbij de vier verschillende experimentele condities duidelijk van elkaar werden onderscheiden — kwamen ze niet overeen wanneer er naar individuele muizen werd gekeken. Dit betekent dat hoewel de algemene behandeling de staat van het dier definieerde, het specifieke chemische profiel van de ene muis de exacte bacteriële samenstelling van diezelfde muis niet op een eenvoudige, één-op-één manier voorspelde. De studie concludeert dat de darmgemeenschap een specifieke set metabolieten bijdraagt, met name secundaire galzuren, waarvan de afwezigheid een direct gevolg is van de antibioticabehandeling in plaats van de infectie zelf. Dit inzicht biedt een duidelijker beeld van hoe darmbacteriën het immuunsysteem beïnvloeden, waarbij het verlies van deze specifieke microbiële producten gekoppeld is aan een meer inflammatoire staat in de longen en het bloed. Het werk beweert niet de volledige puzzel van de communicatie tussen darm en longen te hebben opgelost, maar heeft succesvol een specifiek chemisch mechanisme geïsoleerd dat verloren gaat wanneer het darmmicrobioom door antibiotica wordt vernietigd.