Gut microbiota ablation depletes secondary bile acids and shifts the cytokine balance in BCG-infected mice

Der menschliche Körper ist keine einsame Insel; er ist ein geschäftiges Ökosystem, das mit Billionen mikroskopisch kleiner Bewohner geteilt wird, primlich Bakterien, die im Darm leben. Diese Mikroben verdauen nicht nur Nahrung; sie fungieren als eine konstante chemische Fabrik, die das, was wir essen, in eine Vielzahl von Verbindungen umwandelt, die über die Blutbahn zu entfernten Organen, einschließlich der Lunge, reisen. Wissenschaftler vermuteten schon lange, dass diese „Darm-Lungen-Achse“ hilft, das Immunsystem abzustimmen, damit es bereit ist, Infektionen zu bekämpfen, ohne dabei zu überreagieren. Um zu testen, ob ein bestimmtes gesundheitliches Ergebnis von diesen Darmbakterien abhängt, verwenden Forscher oft ein stumpfes Werkzeug: Sie verabreichen Tieren einen Cocktail aus Antibiotika, um die mikrobielle Gemeinschaft auszulöschen. Wenn sich die Gesundheit des Tieres ändert, nachdem die Bakterien verschwunden sind, deutet dies darauf hin, dass die Bakterien dafür verantwortlich waren. Dieses Verfahren hat jedoch einen Fehler. Antibiotika sind starke Medikamente, die die körpereigene Chemie des Tieres direkt verändern können, was es schwierig macht zu wissen, ob eine Veränderung dadurch eintrat, dass die Bakterien verschwanden oder weil das Medikament selbst den Wirt verändert hat.

Ein Forschungsteam setzte sich zum Ziel, dieses Problem zu lösen, indem es ein saubereres Experiment entwarf, um genau zu sehen, wie Darmbakterien die Immunreaktion auf eine spezifische Infektion beeinflussen. Sie verwendeten ein Modell mit einer abgeschwächten Form der Tuberkulose-Bakterien, bekannt als BCG, die häufig verwendet wird, um zu untersuchen, wie das Immunsystem auf Lungeninfektionen reagiert. Anstatt des üblichen Ansatzes, die Bakterien auszulöschen und dann zu versuchen, sie wieder einzuführen, erstellte das Team vier verschiedene Gruppen von Mäusen, die alle mit demselben BCG-Stamm infiziert wurden. Eine Gruppe erhielt keine Behandlung. Eine zweite Gruppe erhielt die Infektion allein. Eine dritte Gruppe erhielt die Infektion, nachdem ihre Darmbakterien mit Antibiotika ausgelöscht worden waren. Die vierte Gruppe erhielt die Infektion und erhielt anschließend eine frische Probe der Darmbakterien von einem gesunden Spender, wobei diese Gruppe jedoch niemals Antibiotika erhalten hatte. Indem sie die Infektion konstant hielten und nur den Zustand der Darmbakterien variierten, konnten die Forscher die spezifischen Effekte des Entfernens der mikrobiellen Gemeinschaft gegenüber dem bloßen Ersetzen der Bakterien isolieren.

Die Ergebnisse zeigten eine klare chemische Signatur, die nur existierte, wenn die Darmbakterien fehlten. Mithilfe fortschrittlicher chemischer Analysen scannten die Forscher das Blut und die Flüssigkeiten der Lungen der Mäuse nach tausenden verschiedenen Molekülen. Sie fanden einen großen Block spezifischer chemischer Merkmale, die in den gesunden Mäusen, den infizierten Mäusen und den Mäusen, die eine bakterielle Transplantation erhalten hatten, vorhanden waren, aber in den mit Antibiotika behandelten Mäusen völlig fehlten. Dieses Fehlen war nicht auf einen technischen Fehler oder eine Verdünnung der Probe zurückzuführen; die Gesamtmenge des chemischen Signals in den mit Antibiotika behandelten Mäusen war tatsächlich höher als in den Kontrollproben, was bewies, dass die fehlenden Chemikalien tatsächlich verschwunden waren. Als die Forscher identifizierten, um welche dieser Chemikalien es sich handelte, fanden sie heraus, dass sie zu einer Gruppe von Verbindungen bekannt als sekundäre Gallensäuren gehörten. Dies sind Moleküle, die der Körper nicht selbst herstellen kann; sie entstehen ausschließlich, wenn Darmbakterien primäre Gallensäuren abbauen, die von der Leber produziert werden. Die Studie bestätigte, dass ohne die Darmbakterien diese spezifischen Verbindungen vollständig verschwanden.

Das Verschwinden dieser bakteriellen Produkte war mit einer signifikanten Verschiebung des Immunsystems verbunden. Die Mäuse, deren Darmbakterien entfernt worden waren, zeigten ein anderes Muster der Immunsignalisierung im Vergleich zu den anderen Gruppen. Sowohl in der Flüssigkeit ihrer Lungen als auch in ihrem Blut waren die Mengen bestimmter Immunsignale, die Entzündungen fördern, höher, während die Mengen an Signalen, die helfen, die Immunantwort zu regulieren und zu beruhigen, niedriger waren. Dies deutet darauf hin, dass die Darmbakterien durch die Produktion dieser spezifischen Chemikalien eine Rolle dabei spielen, das Immunsystem während einer Infektion im Gleichgewicht zu halten. Interessanterweise zeigten die Mäuse, die eine bakterielle Transplantation erhalten hatten, nicht dieselben chemischen oder immunologischen Veränderungen wie die mit Antibiotika behandelten Mäuse, was darauf hindeutet, dass das bloße Vorhandensein von Bakterien nicht dasselbe ist wie das Vorhandensein einer Gemeinschaft, die nicht durch Antibiotika gestört wurde.

Die Forscher untersuchten auch, wie gut die genetischen Daten der Bakterien mit den chemischen Daten der Moleküle übereinstimmten. Während die beiden Arten von Daten perfekt übereinstimmten, wenn man sie als Ganzes betrachtete – was die vier verschiedenen experimentellen Bedingungen klar voneinander trennte –, stimmten sie nicht überein, wenn man sie im Hinblick auf einzelne Mäuse betrachtete. Das bedeutet, dass zwar die gesamte Behandlung den Zustand des Tieres definierte, das spezifische chemische Profil einer einzelnen Maus jedoch nicht die exakte bakterielle Zusammensetzung derselben Maus auf eine einfache, eins-zu-eins-artige Weise vorhersagte. Die Studie kommt zu dem Schluss, dass die Darmgemeinschaft einen spezifischen Satz von Metaboliten beiträgt, insbesondere sekundäre Gallensäuren, deren Abwesenung eine direkte Folge der Antibiotikabehandlung und nicht der Infektion selbst ist. Dieser Befund liefert ein klareres Bild davon, wie Darmbakterien das Immunsystem beeinflussen, indem er zeigt, dass der Verlust dieser spezifischen mikrobiellen Produkte mit einem entzündlicheren Zustand in der Lunge und im Blut verknüpft ist. Die Arbeit behauptet nicht, das gesamte Rätsel der Darm-Lungen-Kommunikation gelöst zu haben, aber sie isoliert erfolgreich einen spezifischen chemischen Mechanismus, der verloren geht, wenn das Mikrobiom im Darm durch Antibiotika zerstört wird.