Investigating the Ligandin Activity of Schistosoma mansoni Glutathione S-Transferases Toward Testosterone: Implications for Novel Anthelminthic Drug Target Discovery

تُعد البلهارسيا مرضاً طفيلياً يصيب أكثر من 250 مليون شخص في جميع أنحاء العالم، مسبباً أمراضاً مزمنة ومعاناة كبيرة، لا سيما في أفريقيا جنوب الصحراء الكبرى. والعلاج الوحيد المتاح على نطاق واسع لهذا العدوى هو عقار يسمى "برازيكوانتل"، والذي ظل حجر الزاوية في جهود السيطرة لعقود. ومع ذلك، يشعر العلماء بالقلق المتزايد من أن الطفيلي أصبح أقل حساسية لهذا العقار الوحيد، وهناك بدائل قليلة جداً. وهذا يخلق حاجة ملحة لإيجاد طرق جديدة لوقف الدودة، وهو أمر يتطلب فهم الأدوات البيولوجية المحددة التي يستخدمها الطفيلي للبقاء على قيد الحياة داخل جسم الإنسان. ومن بين هذه الأدوات عائلة من البروتينات تسمى "جلوتاثيون إس-ترانسفيراز". تعمل هذه البروتينات كنظام دفاعي للطفيلي، حيث تساعده على تحييد المواد الكيميائية الضارة وإدارة الإجهاد. ومن المثير للاهتمام أن هذه البروتينات تمتلك أيضاً قدرة ثانوية على الإمساك بجزيئات أخرى ونقلها، بما في ذلك الهرمونات مثل التستوستيرون، والتي يستخدمها الطفيلي لتنظيم نموه وتكاثره.

وقد شرع باحثون من مؤسسات في كينيا وجنوب أفريقيا في استقصاء كيفية تفاعل هذه البروتينات الواقية في الطفيلي مع التستوستيرون. أرادوا معرفة ما إذا كان التستوستيرون يمكن أن يعمل كسلاح لقتل الدودة أو ما إذا كان ببساض يعطل الآليات الداخلية للطفيلي. ولاختبار ذلك، عرضوا ديدان بالغة للتستوستيرون في بيئة مختبرية وقارنوا النتائج مع الديدان المعالجة بالعقار القياسي، برازيكوانتل. كانت النتائج فورية وواضحة؛ فعند التعرض للبرازيكوانتل، توقفت الديدان عن الحركة فوراً وماتت، في حين ظلت الديدان المعالجة بالتستوستيرون حية ونشطة طوال فترة المراقبة التي استمرت ساعة كاملة. وقد استبعدت هذه النتيجة فكرة أن التستوستيرون يعمل كسم مباشر للدودة. وبدلاً من ذلك، وجد الباحثون أنه بينما بقيت الديدان على قيد الحياة، إلا أن التستوستيرون فعل شيئاً آخر: لقد أبطأ بشكل كبير نشاط البروتينات الواقية داخل جسم الدودة.

ولفهم كيفية حدوث هذا التباطؤ بالضبط، لجأ الفريق إلى النمذجة الحاسوبية والتجارب المختبرية التفصيلية. فقد بنوا نماذج رقمية ثلاثية الأبعاد لبروتينات الطفيلي وحاكوا كيفية ملاءمة التستوستيرون لها. وكشفت هذه المحاكاة أن التستوستيرون لا يغلق الموقع النشط الرئيسي حيث يعمل البروتين عادةً، بل يرتبط بجيب محدد يقع عند نقطة التقاء وحدتين من البروتين. وعندما يلتصق التستوستيرون بهذا الموقع، فإنه يعمل مثل "الوتد"، مما يجبر البروتين على تغيير شكله. وقد أكد الباحثون هذا التغير في الشكل في المختبر من خلال دراسة نسخ حقيقية ومنقاة من البروتينات؛ حيث لاحظوا أنه عندما يتصل التستستيرون بالبروتين، يخضع الهيكل الداخلي للبروتين لتحول دراماتيكي، متحولاً من ترتيب لولبي يشبه الزنبرك إلى بنية مسطحة تشبه الصفائح. هذا التغيير الهيكلي أدى فعلياً إلى "تعطيل تروس" البروتين، مما قلل من قدرته على العمل بنسبة تقارب النصف.

كما بحثت الدراسة فيما إذا كانت جزيئات أخرى مشابهة للتستوستيرون قد تعمل بشكل أفضل. وباستخدام الفحص الافتراضي عالي الإنتاجية، اختبر الباحثون مكتبة مكونة من مائة مركب مختلف شبيه بالستيرويدات على نماذجهم الحاسوبية. وحددوا العديد من النظائر التي بدت ترتبط بالبروتين بقوة أكبر من التستوستيرون نفسه. وعندما قاموا بمحاكاة سلوك هذه المركبات الجديدة على فترات طويلة، أشارت النتائج إلى أنها قد تتمكن من قفل البروتين في حالة مستقرة وغير نشطة بشكل أكثر فعالية من الهرمون الطبيعي. وتشير الدراسة إلى أنه على الرغم من أن التستوستيرون وحده ليس علاجاً، إلا أنه يشير إلى نقطة ضعف محددة في نظام الدفاع الخاص بالطفيلي. فالبروتينات التي يعتمد عليها الطفيلي للبقاء على قيد الحياة حساسة لهذه الإشارات الهرمونية، والطريقة التي تغير بها شكلها عند الارتباط توحي بمسار جديد لاكتشاف الأدوية. ومن خلال تصميم أدوية تحاكي هذه الهرمونات ولكن ترتبط بقوة أكبر، قد يتمكن العلماء من تطوير فئة جديدة من العلاجات التي تعطل دفاعات الطفيلي دون الاعتماد على العقار الحالي الذي يفقد فعاليته.