Investigating the Ligandin Activity of Schistosoma mansoni Glutathione S-Transferases Toward Testosterone: Implications for Novel Anthelminthic Drug Target Discovery
यह अध्ययन यह प्रदर्शित करते हुए कि जबकि टेस्टोस्टेरोन स्वयं तीव्र वर्मीसाइडल (कृमिनाशक) गतिविधि की कमी रखता है, यह GST एंजाइमों को रोकता है और संरचनात्मक परिवर्तन प्रेरित करता है, *Schistosoma mansoni* ग्लूटाथियोन एस-ट्रांसफेरेज़ (GSTs) को नवीन एंथेलमिंटिक औषधि खोज के लिए आशाजनक लक्ष्यों के रूप में पहचानता है, जिससे अधिक शक्तिशाली टेस्टोस्टेरोन-एनालॉग अवरोधकों को विकसित करने के लिए एक संरचना-आधारित दृष्टिकोण को पुष्ट किया जा सके।
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शिस्टोसोमियासिस (Schistosomiasis) एक परजीवी रोग है जो दुनिया भर में 25 करोड़ से अधिक लोगों को प्रभावित करता है, जिससे विशेष रूप से उप-सहारा अफ्रीका में पुरानी बीमारी और महत्वपूर्ण पीड़ा होती है। इस संक्रमण के लिए एकमात्र व्यापक रूप से उपलब्ध उपचार प्रैज़िक्वेंटेल (praziquantel) नामक दवा है, जो दशकों से नियंत्रण प्रयासों का आधार रही है। हालाँकि, वैज्ञानिकों को इस बात की चिंता सता रही है कि परजीवी इस एकल दवा के प्रति कम संवेदनशील होता जा रहा है, और इसके बहुत कम विकल्प उपलब्ध हैं। यह इस कृमि (worm) को रोकने के नए तरीके खोजने की तत्काल आवश्यकता पैदा करता है, जिसके लिए यह समझना आवश्यक है कि परजीवी मानव शरीर के भीतर जीवित रहने के लिए किन विशिष्ट जैविक उपकरणों का उपयोग करता है। इनमें से एक उपकरण ग्लूटाथियोन एस-ट्रांसफेरेज़ (glutathione S-transferases) नामक प्रोटीन का एक परिवार है। ये प्रोटीन परजीवी के लिए एक रक्षा प्रणाली के रूप में कार्य करते हैं, जो हानिकारक रसायनों को बेअसर करने और तनाव को प्रबंधित करने में मदद करते हैं। दिलचस्प बात यह है कि इन प्रोटीनों में अन्य अणुओं, जिनमें टेस्टोस्टेरोन जैसे हार्मोन शामिल हैं, को पकड़ने और परिवहन करने की एक माध्यमिक क्षमता भी है, जिसका उपयोग परजीवी अपने स्वयं के विकास और प्रजनन को नियंत्रित करने के लिए करता है।
केन्या और दक्षिण अफ्रीका के संस्थानों के शोधकर्ताओं ने यह जांचने के लिए अनुसंधान किया कि परजीवी में ये सुरक्षात्मक प्रोटीन टेस्टोस्टेरोन के साथ कैसे परस्पर क्रिया करते हैं। वे यह जानना चाहते थे कि क्या टेस्टोस्टेरोन कृमि को मारने के लिए एक हथियार के रूप में कार्य कर सकता है या यह केवल परजीवी की आंतरिक मशीनरी में बाधा डालता है। इसका परीक्षण करने के लिए, उन्होंने प्रयोगशाला सेटिंग में वयस्क कृमियों को टेस्टोस्टेरोन के संपर्क में रखा और उनके परिणामों की तुलना मानक दवा, प्रैज़िक्वेंटेल से की। परिणाम तत्काल और स्पष्ट थे। प्रैज़िक्वेंटेल के संपर्क में आने पर, कृमियों ने लगभग तुरंत हिलना-डुलना बंद कर दिया और मर गए। इसके विपरीत, टेस्टोस्टेरोन से उपचारित कृमि पूरे एक घंटे की अवलोकन अवधि के दौरान जीवित और सक्रिय रहे। इस निष्कर्ष ने इस विचार को खारिज कर दिया कि टेस्टोस्टेरोन सीधे कृमि के लिए जहर के रूप में कार्य करता है। इसके बजाय, शोधकर्ताओं ने पाया कि जबकि कृमि जीवित रहे, टेस्टोस्टेरोन ने कुछ और किया: इसने कृमि के शरीर के भीतर सुरक्षात्मक प्रोटीनों की गतिविधि को काफी धीमा कर दिया।
यह समझने के लिए कि यह धीमापन वास्तव में कैसे हुआ, टीम ने कंप्यूटर मॉडलिंग और विस्तृत प्रयोगशाला प्रयोगों का सहारा लिया। उन्होंने परजीवी के प्रोटीनों के डिजिटल 3D मॉडल बनाए और यह सिम्युलेट किया कि टेस्टोस्टेरोन उनमें कैसे फिट होता है। इन सिमुलेशन से पता चला कि टेस्टोस्टेरोन उस मुख्य सक्रिय स्थल (active site) को अवरुद्ध नहीं करता है जहाँ प्रोटीन आमतौर पर कार्य करता है। इसके बजाय, यह दो प्रोटीन इकाइयों के जुड़ने वाले जंक्शन पर स्थित एक विशिष्ट पॉकेट (pocket) में बंध जाता है। जब टेस्टोस्टेरोन इस स्थान पर चिपक जाता है, तो यह एक वेज (wedge/खूँटी) की तरह कार्य करता है, जिससे प्रोटीन को अपना आकार बदलने के लिए मजबूर होना पड़ता है। शोधकर्ताओं ने प्रयोगशाला में वास्तविक, शुद्ध प्रोटीन संस्करणों का अध्ययन करके इस आकार-परिवर्तन की पुष्टि की। उन्होंने देखा कि जब टेस्टोस्टेरोन प्रोटीन से जुड़ा, तो प्रोटीन की आंतरिक संरचना में एक नाटकीय परिवर्तन हुआ, जो एक कुंडलित, स्प्रिंग जैसी व्यवस्था से बदलकर एक सपाट, शीट जैसी संरचना में बदल गई। इस संरचनात्मक परिवर्तन ने प्रभावी रूप से प्रोटीन के गियर को जाम कर दिया, जिससे इसकी कार्य करने की क्षमता लगभग आधी रह गई।
अध्ययन ने यह भी देखा कि क्या टेस्टोस्टेरोन के समान अन्य अणु और भी बेहतर काम कर सकते हैं। हाई-थ्रूपुट वर्चुअल स्क्रीनिंग का उपयोग करते हुए, शोधकर्ताओं ने अपने कंप्यूटर मॉडल पर सौ अलग-अलग स्टेरॉयड जैसे यौगिकों के पुस्तकालय का परीक्षण किया। उन्होंने कई ऐसे एनालॉग्स (analogues) की पहचान की जो टेस्टोस्टेरोन की तुलना में प्रोटीन से अधिक मजबूती से बंधने की क्षमता रखते थे। जब उन्होंने इन नए यौगिकों के व्यवहार का लंबे समय तक सिमुलेशन किया, तो परिणामों से पता चला कि वे प्राकृतिक हार्मोन की तुलना में प्रोटीन को अधिक प्रभावी ढंग से एक स्थिर, निष्क्रिय अवस्था में लॉक कर सकते हैं। शोध इंगित करता है कि हालांकि टेस्टोस्टेरोन अकेला कोई इलाज नहीं है, लेकिन यह परजीवी की रक्षा प्रणाली में एक विशिष्ट कमजोरी की ओर संकेत करता है। वे प्रोटीन जिन पर परजीवी जीवित रहने के लिए निर्भर करता है, इन हार्मोनल संकेतों के प्रति संवेदनशील हैं, और बंधने पर उनके आकार बदलने का तरीका दवा की खोज के लिए एक नया मार्ग सुझाता है। इन हार्मोनों की नकल करने वाले और अधिक मजबूती से बंधने वाले ड्रग्स को डिजाइन करके, वैज्ञानिक परजीवी की रक्षा प्रणाली को अक्षम करने के लिए उपचारों का एक नया वर्ग विकसित कर सकते हैं, जिससे मौजूदा दवा पर निर्भरता कम हो सके जो अपनी प्रभावशीलता खो रही है।
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