Investigating the Ligandin Activity of Schistosoma mansoni Glutathione S-Transferases Toward Testosterone: Implications for Novel Anthelminthic Drug Target Discovery

Schistosomiasis is een parasitaire ziekte die meer dan 250 miljoen mensen wereldwijd treft en chronische ziekte en aanzienlijk lijden veroorzaakt, met name in sub-Saharaans Afrika. De enige breed beschikbare behandeling voor deze infectie is een medicijn genaamd praziquantel, dat al decennia lang de hoeksteen van de bestrijdingsinspanningen vormt. Wetenschappers maken zich echter zorgen dat de parasiet minder gevoelig wordt voor dit enkele medicijn, en er zijn zeer weinig alternatieven. Dit creëert een dringende behoefte aan nieuwe manieren om de worm te stoppen, wat vereist dat men de specifieke biologische instrumenten begrijpt die de parasiet gebruikt om te overleven in het menselijk lichaam. Een van deze instrumenten is een familie eiwitten genaamd glutathion S-transferases. Deze eiwitten fungeren als een verdedigingssysteem voor de parasiet, waarbij ze helpen schadelijke chemicaliën te neutraliseren en stress te beheersen. Interessant genoeg hebben deze eiwitten ook een secundaire vaardigheid om andere moleculen vast te grijpen en te transporteren, waaronder hormonen zoals testosteron, die de parasiet gebruikt om de eigen groei en voortplanting te reguleren.

Onderzoekers van instellingen uit Kenia en Zuid-Afrika zetten zich in om te onderzoeken hoe deze beschermende eiwitten in de parasiet interageren met testosteron. Ze wilden weten of testosteron als een wapen kon dienen om de worm te doden of dat het simpelweg de interne machinerie van de parasiet verstoorde. Om dit te testen, stelden ze volwassen wormen bloot aan testosteron in een laboratoriumsetting en vergeleken ze de resultaten met wormen die behandeld waren met het standaardmedicijn, praziquantel. De resultaten waren onmiddellijk en duidelijk. Wanneer blootgesteld aan praziquantel, stopten de wormen bijna onmiddellijk met bewegen en stierven ze. In tegenstelling hiertoe bleven de wormen die met testosteron werden behandeld, gedurende de hele observatieperiode van een uur levend en actief. Deze bevinding weersprak het idee dat testosteron een direct gif voor de worm is. In plaats daarvan ontdekten de onderzoekers dat, hoewel de wormen overleefden, het testosteron iets anders deed: het vertraagde de activiteit van de beschermende eiwitten in het lichaam van de worm aanzienlijk.

Om precies te begrijpen hoe deze vertraging plaatsvond, maakte het team gebruik van computermodellering en gedetailleerde laboratoriumexperimenten. Ze bouwden digitale 3D-modellen van de parasitaire eiwitten en simuleerden hoe testosteron in hen past. Deze simulaties onthulden dat testosteron niet de belangrijkste actieve plek blokkeert waar het eiwit normaal gesproken werkt. In plaats daarvan bindt het aan een specifieke holte gelegen op de plek waar twee eiwitunits samenkomen. Wanneer testosteron zich aan deze plek vastklikt, werkt het als een wig die het eiwit dwingt van vorm te veranderen. De onderzoekers bevestigden deze vormverandering in het lab door middel van studie naar echte, gezuiverde versies van de eiwitten. Ze observeerden dat wanneer testosteron aan het eiwit hechtte, de interne structuur van het eiwit een dramatische transformatie onderging, van een spiraalvormige, veerachtige opstelling naar een platte, plaatachtige structuur. Deze structurele verandering blokkeerde effectief de raderen van het eiwit, waardoor het vermogen om te functioneren met bijna de helft afnam.

De studie onderzocht ook of andere moleculen die vergelijkbaar zijn met testosteron wellicht nog beter zouden werken. Met behulp van high-throughput virtuele screening testten de onderzoekers een bibliotheek van honderd verschillende steroidachtige verbindingen op hun computermodellen. Ze identificeerden verschillende analogen die schijnbaar sterker aan het eiwit binden dan testosteron zelf. Wanneer ze het gedrag van deze nieuwe verbindingen over langere perioden simuleerden, suggereerden de resultaten dat ze het eiwit effectiever in een stabiele, inactieve staat zouden kunnen vergrendelen dan het natuurlijke hormoon. Het onderzoek geeft aan dat hoewel testosteron alleen geen geneesmiddel is, het wijst op een specifieke kwetsbaarheid in het verdedigingssysteem van de parasiet. De eiwitten waarvan de parasiet afhankelijk is om te overleven, zijn gevoelig voor deze hormoonsignalen, en de manier waarop ze van vorm veranderen wanneer ze gebonden zijn, suggereert een nieuw pad voor medicijnontwikkeling. Door medicijnen te ontwerpen die deze hormonen nabootsen maar sterker binden, kunnen wetenschappers mogelijk een nieuwe klasse behandelingen ontwikkelen die de verdediging van de parasiet uitschakelen zonder te vertrouwen op het bestaande medicijn dat aan effectiviteit verliest.