Investigating the Ligandin Activity of Schistosoma mansoni Glutathione S-Transferases Toward Testosterone: Implications for Novel Anthelminthic Drug Target Discovery

A esquistossomose é uma doença parasitária que afeta mais de 250 milhões de pessoas em todo o mundo, causando doenças crônicas e sofrimento significativo, particularmente na África subsariana. O único tratamento amplamente disponível para esta infecção é um fármaco chamado praziquantel, que tem sido a pedra angular dos esforços de controle há décadas. No entanto, os cientistas estão preocupados com o fato de o parasita estar se tornando menos sensível a este medicamento único, e existem poucas alternativas. Isso cria uma necessidade urgente de encontrar novas maneiras de deter o verme, o que requer a compreensão das ferramentas biológicas específicas que o parasita usa para sobrevrar dentro do corpo humano. Uma dessas ferramentas é uma família de proteínas chamadas glutationa S-transferases. Estas proteínas atuam como um sistema de defesa para o parasita, ajudando-o a neutralizar substâncias químicas nocivas e a gerir o stress. Curiosamente, estas proteínas também têm uma capacidade secundária de agarrar e transportar outras moléculas, incluindo hormonas como a testosterona, que o parasita utiliza para regular o seu próprio crescimento e reprodução.

Investigadores de instituições do Quénia e da África do Sul partiram para investigar como estas proteínas protetoras no parasita interagem com a testosterona. Eles queriam saber se a testosterona poderia atuar como uma arma para matar o verme ou se simplesmente interferia na maquinaria interna do parasita. Para testar isto, expuseram vermes adultos à testosterona num ambiente de laboratório e compararam os resultados com vermes tratados com o fármaco padrão, o praziquantel. Os resultados foram imediatos e claros. Quando expostos ao praziquantel, os vermes pararam de se mover quase instantaneamente e morreram. Em contraste, os vermes tratados com testosterona permaneceram vivos e ativos durante todo o período de observação de uma hora. Esta descoberta excluiu a ideia de que a testosterona atua como um veneno direto para o verme. Em vez disso, os investigadores descobriram que, embora os vermes tenham sobrevivido, a testosterona fez outra coisa: reduziu significativamente a atividade das proteínas protetoras dentro do corpo do verme.

Para compreender exatamente como este abrandamento aconteceu, a equipa recorreu à modelação computacional e a experiências detalhadas de laboratório. Eles construíram modelos digitais 3D das proteínas do parasita e simularam como a testosterona se encaixa nelas. Estas simulações revelaram que a testosterona não bloqueia o sítio ativo principal onde a proteína normalmente trabalha. Em vez disso, ela liga-se a um bolso específico localizado na junção onde duas unidades proteicas se unem. Quando a testosterona se prende a este local, atua como uma cunha, forçando a proteína a mudar a sua forma. Os investigadores confirmaram esta mudança de forma no laboratório, estudando versões reais e purificadas das proteínas. Eles observaram que, quando a testosterona se ligava à proteína, a estrutura interna da proteína sofria uma transformação dramática, passando de um arranjo em espiral, semelhante a uma mola, para uma estrutura plana, semelhante a uma folha. Esta mudança estrutural travou efetivamente as engrenagens da proteína, reduzindo a sua capacidade de funcionar em quase metade.

O estudo também analisou se outras moléculas semelhantes à testosterona poderiam funcionar ainda melhor. Utilizando a triagem virtual de alto rendimento, os investigadores testaram uma biblioteca de cem compostos de tipo esteroide nos seus modelos computacionais. Eles identificaram vários análogos que pareciam ligar-se mais fortemente à proteína do que a própria testosterona. Quando simularam o comportamento destes novos compostos ao longo de períodos prolongados, os resultados sugeriram que eles poderiam travar a proteína num estado estável e inativo de forma mais eficaz do que o hormona natural. A investigação indica que, embora a testosterona sozinha não seja uma cura, ela aponta para uma vulnerabilidade específica no sistema de defesa do parasita. As proteínas de que o parasita depende para sobreviver são sensíveis a estes sinais hormonais, e a forma como mudam de forma quando ligadas sugere um novo caminho para a descoberta de fármacos. Ao desenhar fármacos que imitem estas hormonas, mas que se liguem com maior força, os cientistas poderão desenvolver uma nova classe de tratamentos que desabilitem as defesas do parasita sem depender do fármaco existente que está a perder a sua eficácia.