Investigating the Ligandin Activity of Schistosoma mansoni Glutathione S-Transferases Toward Testosterone: Implications for Novel Anthelminthic Drug Target Discovery

La schistosomiasi è una malattia parassitaria che colpisce più di 250 milioni di persone in tutto il mondo, causando malattie croniche e sofferenze significative, in particolare nell'Africa subsahariana. L'unico trattamento ampiamente disponibile per questa infezione è un farmaco chiamato praziquantel, che è stato la pietra angolare degli sforzi di controllo per decenni. Tuttavia, gli scienziati sono preoccupati dal fatto che il parassita stia diventando meno sensibile a questo singolo farmaco, e ci sono pochissime alternative. Ciò crea un urgente bisogno di trovare nuovi modi per fermare il verme, il che richiede la comprensione degli strumenti biologici specifici che il parassita usa per sopravvivere all'interno del corpo umano. Uno di questi strumenti è una famiglia di proteine chiamate glutatione S-trasferasi. Queste proteine agiscono come un sistema di difesa per il parassita, aiutandolo a neutralizzare sostanze chimiche nocive e a gestire lo stress. Interessante è che queste proteine possiedono anche una capacità secondaria di afferrare e trasportare altre molecole, inclusi ormoni come il testosterone, che il parassita utilizza per regolare la propria crescita e riproduzione.

Ricercatori di istituzioni del Kenya e del Sudafrica si sono posti l'obiettivo di indagare come queste proteine protettive nel parassita interagiscano con il testosterone. Volevano sapere se il testosterone potesse agire come un'arma per uccidere il verme o se semplicemente interferisse con i macchinari interni del parassita. Per testare questo, hanno esposto vermi adulti al testosterone in un ambiente di laboratorio e hanno confrontato i risultati con i vermi trattati con il farmaco standard, il praziquantel. I risultati sono stati immediati e chiari. Quando esposti al praziquantel, i vermi hanno smesso di muoversi quasi istantaneamente e sono morti. Al contrario, i vermi trattati con testosterone sono rimasti vivi e attivi per l'intero periodo di osservazione di un'ora. Questa scoperta ha escluso l'idea che il testosterone agisca come un veleno diretto per il verme. Invece, i ricercatori hanno scoperto che, sebbene i vermi fossero sopravvissuti, il testosterone faceva qualcos'altro: rallentava significativamente l'attività delle proteine protettive all'interno del corpo del verme.

Per capire esattamente come sia avvenuto questo rallentamento, il team si è rivolto alla modellazione computerizzata e a esperimenti di laboratorio dettagliati. Hanno costruito modelli digitali 3D delle proteine del parassita e hanno simulato come il testosterone si inserisce in esse. Queste simulazioni hanno rivelato che il testosterone non blocca il sito attivo principale dove la proteina di solito lavora. Invece, si lega a una tasca specifica situata nella giunzione dove due unità proteiche si uniscono. Quando il testosterone si aggancia a questo punto, agisce come un cuneo, costringendo la proteina a cambiare forma. I ricercatori hanno confermato questo cambiamento di forma nel laboratorio studiando versioni reali e purificate delle proteine. Hanno osservato che, quando il testosterone si attaccava alla proteina, la struttura interna della proteina subiva una trasformazione drammatica, passando da una disposizione a spirale, simile a una molla, a una struttura piatta, simile a un foglio. Questo cambiamento strutturale ha effettivamente bloccato gli ingranaggi della proteina, riducendo la sua capacità di funzionare di quasi la metà.

Lo studio ha anche esaminato se altre molecole simili al testosterone potessero funzionare ancora meglio. Utilizzando uno screening virtuale ad alto rendimento, i ricercatori hanno testato una libreria di cento diversi composti simili agli steroidi sui loro modelli computerizzati. Hanno identificato diversi analoghi che sembravano legarsi più saldamente alla proteina rispetto al testosterone stesso. Quando hanno simulato il comportamento di questi nuovi composti su periodi prolungati, i risultati hanno suggerito che potevano bloccare la proteina in uno stato stabile e inattivo più efficacemente dell'ormone naturale. La ricerca indica che, sebbene il testosterone da solo non sia una cura, esso punta a una vulnerabilità specifica nel sistema di difesa del parassita. Le proteine su cui il parassita conta per sopravvivere sono sensibili a questi segnali ormonali, e il modo in cui cambiano forma quando si legano suggerisce una nuova via per la scoperta di farmaci. Progettando farmaci che imitino questi ormoni ma che si leghino con maggiore forza, gli scienziati potrebbero sviluppare una nuova classe di trattamenti che disabilitino le difese del parassita senza dipendere dal farmaco esistente che sta perdendo la sua efficacia.