TRPA1 Mediates Oxidized Phosphatidylcholine-Induced Inflammatory Mediator Expression in Human Airway Fibroblasts

تُبطّن الممرات الهوائية داخل رئتينا طبقة رقيقة من الخلايا تعمل كحاجز ضد العالم الخارجي. وعندما نستنشق الملوثات أو الدخان أو مسببات الحساسية، يمكن أن تتعرض هذه الطبقة لضغط كيميائي يُعرف بالإجهاد التأكسدي. تخيل الهواء داخل رئتيك كطريق سريع مزدحم؛ فعندما تدخل الكثير من السيارات (الملوثات) في وقت واحد، فإنها تسبب تصادمات تؤدي إلى تضرر سطح الطريق. وفي الجسم، تُنتج هذه التصادمات جزيئات تفاعلية تغير كيميائياً الدهون، أو الليبيدات، التي تشكل أغشية الخلايا. يعمل نوع محدد من الدهون التالفة، يسمى الفوسفاتيديل كولين المؤكسد، كإشارة استغاثة؛ فهو يخبر الجسم بأن هناك خطباً ما ويحفز سلسلة من التفاعلات التي تهدف لمواجهة التهديد. ومع ذلك، في الحالات المزمنة مثل الربو، يمكن أن تصبح هذه الإشارة إنذاراً مستمراً، مما يؤدي إلى التهاب مستمر وتسمك جدران الممرات الهوائية، مما يجعل التنفس صعباً.

لقد عرف العلماء منذ فترة طويلة أن هذه الدهون التالفة تلعب دوراً في أمراض الممرات الهوائية، لكن الآلية الدقيقة التي تتواصل بها مع الخلايا الهيكلية للرئة ظلت غير واضية. وضع فريق من الباحثين في جامعة مانيتوبا وجامعة توتوري هدفاً لحل هذا اللغز من خلال التركيز على نوع معين من الخلايا يسمى الخلايا الليفية للمجاري الهوائية (airway fibroblast). هذه الخلايا هي عمال البناء في الرئة؛ فهي تبني السقالات التي تبقي الممرات الهوائية مفتوحة وتساعد في إصلاح الأنسجة بعد الإصابة. أراد الباحثون معرفة ما إذا كان بإمكان هؤلاء العمال أيضاً استشعار إشارة الاستغاثة الناتجة عن الدهون التالفة، وإذا كان الأمر كذلك، كيف سيكون رد فعلهم. وقد اشتبهوا في أن قناة بروتينية محددة على سطح الخلية، تُعرف باسم TRPA1، قد تكون هي المستقبل لهذه الإشارة. تشتهر هذه القناة بدورها في استشعار الألم والتهيج في الأعصاب، لكن وظيفتها في خلايا بناء الرئة كانت لغزاً.

وللتحقيق في ذلك، أخذ الباحثون أنسجة رئوية سليمة من متبرعين كانوا يخضعون لعمليات جراحية لأسباب غير سرطانية. ومن هذه الأنسجة، قاموا بعزل الخلايا الليفية للمجاري الهوائية بعناية وزرعوها في طبق مختبري. ثم أدخلوا الدهون التالفة، الفوسفاتيديل كولين المؤكسد، إلى هذه الخلايا ليروا ماذا سيحدث. أول شيء لاحظوه هو طفرة سريعة في الكالسيوم داخل الخلايا. من الناحية البيولوجية، يعمل الكالسيوم كرسول عالمي؛ فعندما يتدفق إلى الخلية، فإنه يخبر الخلية بأن تستيقظ وتبدأ في العمل. وجد الباحثون أن هذه الطفرة حدثت في موجتين متمايزتين: ذروة سريعة تليها تدفق مستمر. وباستخدام مادة كيميائية خاصة تعمل على إغلاق قناة TRPA1 تحديداً، اكتشفوا أن هذه القناة كانت مسؤولة عن الغالبية العظمى من طفرة الكالسيوم تلك. فبدون TRPA1، بالكاد تتفاعل الخلايا مع الدهون التالفة.

بمجرد استقرار إشارة الكالسيوم، بحث الباحثون فيما ستفعله الخلايا فعلياً استجابةً لذلك. قاموا بقياس إنتاج ثلاثة رسائل التهابية محددة: IL-6 وIL-8 وCOX-2. وهذه الجزيئات تعمل على استدعاء الخلايا المناعية إلى المنطقة ويمكن أن تسبب تورماً وتغيرات في الأنسجة. كانت النتائج مذهلة؛ فعند تعرض الخلايا الليفية للدهون التالفة، زادت إنتاجها من هذه الرسائل بشكل كبير. قفزت مستويات IL-8 بأكثر من ثلاثين ضعفاً، بينما ارتفعت مستويات IL-6 وCOX-2 بشكل ملحوظ أيضاً. والأهم من ذلك، عندما قام الباحثون بسد قناة TRA1، انخفض إنتاج هذه الجزيئات الرسولة بهامش كبير. وقد أكد هذا أن قناة TRPA1 كانت مفتاحاً رئيسياً لتشغيل الاستجابة الالتهابية في هذه الخلايا.

ومع ذلك، لم تكن القصة بسيطة تماماً. فبينما أدى سد قناة TRPA1 إلى وقف إنتاج التعليمات الجينية لهذه الرسائل، إلا أنه لم يوقف تماماً إطلاق البروتينات الفعلية إلى محيطها. يشير هذا إلى أنه بينما يعد TRPA1 ضرورياً لبدء الإنذار، فإن الدهون التالفة تستخدم على الأرجح مسارات أخرى لإبقاء "المصنع" مستمراً في العمل. كما اختبر الباحثون ما إذا كان مجرد تشغيل قناة TRPA1 باستخدام مادة كيميائية مختلفة، ليست دهناً تالفاً، يمكن أن يعيد إنتاج الاستجابة الالتهابية الكاملة، ولم يستطع ذلك. فقد كانت قناة TRPA1 كافية وحدها لتحفيز أحد الرسائل، وهو IL-6، لكنها فشلت في إنتاج الطيف الكامل للالتهاب الذي لوحظ عند وجود الدهون التالفة. وهذا يشير إلى أن الدهون التالفة هي إشارة معقدة تشغل أنظمة متعددة داخل الخلية، وتعد TRPA1 مجرد جزء حيوي من شبكة أكبر.

كما بحثت الدراسة فيما إذا كان هذا الرد يختلف بين الرجال والنساء، حيث يمكن للجنس البيولوجي أحياناً أن يؤثر على كيفية تفاعل الخلايا مع الإجهاد. حلل الباحثون خلايا من متبرعين ذكور وإناث ولم يجدوا أي فرق في كيفية سلوك قنوات TRPA1 أو كيفية استجابة الخلايا للدهون التالفة. يشير هذا إلى أن هذه الآلية هي سمة أساسية في الخلايا الليفية للمجاري الهوائية، بغض النظر عن جنس المتبرع. وخلص الباحثون إلى أن الفوسفاتيديل كولين المؤكسد يعمل كمحفز مباشر لالتهاب الممرات الهوائية عن طريق تنشيط قناة TRPA1 في الخلايا الليفية، مما يؤدي إلى طفرة في الكالسيوم تقود إنتاج الإشارات الالتهابية. وبينما تعد TRPA1 لاعباً رئيسياً، فإن حقيقة استمرار الاستجابة الالتهابية حتى عند سد القناة تعني أن الرئة تمتلك آليات سلامة فائضة، أو ربما أنظمة احتياطية خطيرة تحافظ على استمرار الالتهاب. يوفر هذا العمل صورة أوضح لكيفية قيام الضغوط البيئية باختطاف طاقم البناء الخاص بالرئة لتغذية الأمراض المزمنة، مما يسلط الضوء على TRPA1 كهدف محتمل لعلاجات جديدة يمكنها تهدئة الممرات الهوائية دون إيقاف جميع عمليات التواصل الخلوي.