TRPA1 Mediates Oxidized Phosphatidylcholine-Induced Inflammatory Mediator Expression in Human Airway Fibroblasts
यह अध्ययन प्रदर्शित करता है कि TRPA1 चैनल मानव श्वसन मार्ग फाइब्रोब्लास्ट (airway fibroblasts) में ऑक्सीकृत फॉस्फेटिडिलकोलीन-प्रेरित कैल्शियम इनफ्लक्स और सूजन संबंधी जीन अभिव्यक्ति को आंशिक रूप से मध्यस्थता प्रदान करता है, हालांकि पूर्ण सूजन संबंधी प्रतिक्रिया में TRPA1 सक्रियण के अलावा अतिरिक्त पथ भी शामिल होते हैं।
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हमारे फेफड़ों के भीतर की वायुमार्ग कोशिकाओं की एक नाजुक परत से ढकी होती है जो बाहरी दुनिया के खिलाफ एक अवरोध के रूप में कार्य करती है। जब हम प्रदूषकों, धुएं या एलर्जी पैदा करने वाले तत्वों को सांस के जरिए अंदर लेते हैं, तो यह अवरोध 'ऑक्सीडेटिव स्ट्रेस' नामक रासायनिक अराजकता से अभिभूत हो सकता है। हमारे फेफड़ों के भीतर की हवा की कल्पना एक व्यस्त राजमार्ग के रूप में करें; जब एक साथ बहुत अधिक कारें (प्रदूषक) प्रवेश करती हैं, तो वे सड़क की सतह को नुकसान पहुँचाने वाली टक्करों का कारण बनती हैं। शरीर में, ये टक्करें प्रतिक्रियाशील अणुओं का निर्माण करती हैं जो उन वसाओं, या लिपिड को रासायनिक रूप से बदल देती हैं जिनसे कोशिका झिल्ली (सेल मेम्ब्रेन) बनी होती है। क्षतिग्रस्त वसा का एक विशिष्ट प्रकार, जिसे ऑक्सीडाइज्ड फॉस्फेटिडिलकोलाइन (oxidized phosphatidyl choline) कहा जाता है, एक संकट के संकेत (डिस्ट्रैस सिग्नल) की तरह कार्य करता है। यह शरीर को बताता है कि कुछ गलत है और खतरे से लड़ने के उद्देश्य से प्रतिक्रियाओं की एक श्रृंखला को सक्रिय करता है। हालांकि, अस्थमा जैसी पुरानी स्थितियों में, यह संकेत एक निरंतर अलार्म बन सकता है, जिससे लगातार सूजन (इन्फ्लेमेशन) होती है और वायुमार्ग की दीवारें मोटी हो जाती हैं, जिससे सांस लेना कठिन हो जाता है।
वैज्ञानिक लंबे समय से जानते हैं कि ये क्षतिग्रस्त वसा वायुमार्ग रोगों में भूमिका निभाते हैं, लेकिन सटीक तंत्र जिसके माध्यम से वे फेफड़ों की संरचनात्मक कोशिकाओं के साथ संवाद करते हैं, स्पष्ट नहीं था। मैनिटोबा विश्वविद्यालय और तोत्तोरी विश्वविद्यालय के शोधकर्ताओं की एक टीम ने 'एयरवे फाइब्रोब्लास्ट' नामक एक विशिष्ट प्रकार की कोशिका पर ध्यान केंद्रित करके इस पहेली को सुलझाने का प्रयास किया। ये कोशिकाएं फेफड़ों के निर्माण कार्यकर्ता (कंस्ट्रक्शन वर्कर्स) हैं; वे वह मचान (स्कैफोल्डिंग) बनाते हैं जो वायुमार्ग को खुला रखता है और चोट के बाद ऊतकों की मरम्मत करने में मदद करता है। शोधकर्ता यह जानना चाहते थे कि क्या ये निर्माण कार्यकर्ता क्षतिग्रस्त वसा से मिलने वाले संकट के संकेत को पहचान सकते हैं और यदि हाँ, तो वे कैसी प्रतिक्रिया देंगे। उन्हें संदेह था कि कोशिका की सतह पर एक विशिष्ट प्रोटीन चैनल, जिसे TRPA1 के रूपसे जाना जाता है, इस संकेत के लिए रिसीवर का काम कर सकता है। यह चैनल नसों में दर्द और जलन को महसूस करने की अपनी भूमिका के लिए प्रसिद्ध है, लेकिन फेफड़ों की निर्माण कोशिकाओं में इसका कार्य एक रहस्य बना हुआ था।
इसकी जांच करने के लिए, शोधकर्ताओं ने गैर-कैंसरकारी कारणों से सर्जरी कराने वाले दाताओं के स्वस्थ फेफड़ों के ऊतकों को लिया। इस ऊतक से, उन्होंने सावधानीपूर्वक एयरवे फाइब्रोब्लास्ट को अलग किया और उन्हें प्रयोगशाला की डिश में उगाया। फिर उन्होंने इन कोशिकाओं में क्षतिग्रस्त वसा, ऑक्सीडाइज्ड फॉस्फेटिडिलकोलाइन, को डाला ताकि देखा जा सके कि क्या होता है। पहली चीज़ जो उन्होंने देखी, वह थी कोशिकाओं के भीतर कैल्शियम की तीव्र वृद्धि। जैविक संदर्भ में, कैल्शियम एक सार्वभौमिक संदेशवाहक के रूप में कार्य करता है; जब यह कोशिका में भर जाता है, तो यह कोशिका को जागने और काम शुरू करने का निर्देश देता है। शोधकर्ताओं ने पाया कि यह उछाल दो अलग-अलग लहरों में हुआ: एक त्वरित स्पाइक और उसके बाद एक निरंतर प्रवाह। विशेष रासायनिक अवरोधक (ब्लॉकर) का उपयोग करके, जो विशेष रूप से TRPA1 चैनल को बंद कर देता है, उन्होंने पाया कि उस कैल्शियम उछाल के लिए मुख्य रूप से यही चैनल जिम्मेदार था। बिना TRPA1 के, कोशिकाएं क्षतिग्रस्त वसा के प्रति शायद ही कोई प्रतिक्रिया देती थीं।
एक बार कैल्शियम संकेत स्थापित हो जाने के बाद, शोधकर्ताओं ने देखा कि कोशिकाएं इसके जवाब में वास्तव में क्या करती हैं। उन्होंने तीन विशिष्ट सूजन संबंधी संदेशवाहकों (इंफ्लेमेटरी मैसेंजर्स) के उत्पादन को मापा: IL-6, IL-8, और COX-2। ये वे अणु हैं जो क्षेत्र में प्रतिरक्षा कोशिकाओं को बुलाते हैं और सूजन तथा ऊतकों में परिवर्तन का कारण बन सकते हैं। परिणाम चौंकाने वाले थे। क्षतिग्रस्त वसा के संपर्क में आने पर, फाइब्रोब्लास्ट्स ने इन संदेशवाहकों का उत्पादन नाटकीय रूप से बढ़ा दिया। IL-8 का स्तर तीस गुना से अधिक बढ़ गया, जबकि IL-6 और COX-2 भी महत्वपूर्ण रूप से बढ़े। महत्वपूर्ण रूप से, जब शोधकर्ताओं ने TRPA1 चैनल को ब्लॉक किया, तो इन संदेशवाहक अणुओं का उत्पादन बड़े अंतर से गिर गया। इसने पुष्टि की कि TRPA1 चैनल इन कोशिकाओं में सूजन संबंधी प्रतिक्रिया को चालू करने वाला एक प्रमुख स्विच था।
हालाँकि, यह कहानी पूरी तरह से सरल नहीं थी। हालांकि blocking TRPA1 ने इन संदेशवाहकों के लिए आनुवंशिक निर्देशों के उत्पादन को रोक दिया, लेकिन इसने कोशिकाओं को वास्तविक प्रोटीन को उनके परिवेश में छोड़ने से पूरी तरह नहीं रोका। यह सुझाव देता है कि जबकि TRPA1 अलार्म शुरू करने के लिए आवश्यक है, क्षतिग्रस्त वसा संभवतः अन्य मार्गों का उपयोग करके 'फैक्ट्री' को चालू रखता है। शोधकर्ताओं ने यह भी परीक्षण किया कि क्या केवल एक अलग रसायन के साथ, जो क्षतिग्रस्त वसा नहीं है, TRPA1 चैनल को चालू करने से पूर्ण सूजन संबंधी प्रतिक्रिया को पुन: उत्पन्न किया जा सकता है। ऐसा नहीं हो सका। TRPA1 चैनल अकेले ही एक संदेशवाहक, IL-6 को ट्रिगर करने के लिए पर्याप्त था, लेकिन यह उस पूर्ण स्पेक्ट्रम की सूजन पैदा करने में विफल रहा जो क्षतिग्रस्त वसा की उपस्थिति में देखी गई थी। यह इंगित करता है कि क्षतिग्रस्त वसा एक जटिल संकेत है जो कोशिका के भीतर कई प्रणालियों को सक्रिय करता है, जिसमें TRPA1 एक बड़े नेटवर्क का केवल एक महत्वपूर्ण हिस्सा है।
अध्ययन में यह भी देखा गया कि क्या यह प्रतिक्रिया पुरुषों और महिलाओं के बीच भिन्न होती है, क्योंकि जैविक लिंग कभी-कभी यह प्रभावित कर सकता है कि कोशिकाएं तनाव के प्रति कैसे प्रतिक्रिया करती हैं। उन्होंने पुरुष और महिला दोनों दाताओं की कोशिकाओं का विश्लेषण किया और पाया कि TRPA1 चैनलों के व्यवहार या क्षतिग्रस्त वसा के प्रति कोशिकाओं की प्रतिक्रिया में कोई अंतर नहीं था। यह सुझाव देता है कि यह तंत्र वायु मार्ग के फाइब्रोब्लास्ट की एक मौलिक विशेषता है, चाहे दाता का लिंग कुछ भी हो। शोधकर्ताओं ने निष्कर्ष निकाला कि ऑक्सीडाइज्ड फॉस्फेटिडिलकोलाइन सीधे TRPA1 चैनल को सक्रिय करके वायुमार्ग की सूजन को प्रेरित करता है, जिससे कैल्शियम का उछाल आता है जो सूजन संबंधी संकेतों के उत्पादन को संचालित करता है। हालांकि TRPA1 एक प्रमुख खिलाड़ी है, तथ्य यह है कि चैनल ब्लॉक होने के बावजूद सूजन संबंधी प्रतिक्रिया बनी रहती है, यह दर्शाता है कि फेफड़ों में रेडंडेंट (अतिरिक्त) सुरक्षा तंत्र हैं, या शायद खतरनाक बैकअप सिस्टम हैं, जो सूजन को जारी रखते हैं। यह कार्य एक स्पष्ट चित्र प्रदान करता है कि कैसे पर्यावरणीय तनाव फेफड़ों की अपनी निर्माण टीम को पुरानी बीमारी को बढ़ावा देने के लिए हाईजैक कर सकते हैं, जो TRPA1 को एक संभावित लक्ष्य के रूप में उजागर करता है ताकि ऐसी चिकित्साएँ विकसित की जा सकें जो कोशिकीय संचार को पूरी तरह बंद किए बिना वायुमार्ग को शांत कर सकें।
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