TRPA1 Mediates Oxidized Phosphatidylcholine-Induced Inflammatory Mediator Expression in Human Airway Fibroblasts

Les voies respiratoires à l'intérieur de nos poumons sont tapissées d'une délicate couche de cellules qui agissent comme une barrière contre le monde extérieur. Lorsque nous respirons des polluants, de la fumée ou des allergènes, cette barrière peut être submergée par un chaos chimique connu sous le nom de stress oxydatif. Imaginez l'air à l'intérieur de vos poumons comme une autoroute très fréquentée ; lorsque trop de voitures (les polluants) entrent en même temps, elles provoquent des collisions qui endommagent la surface de la route. Dans le corps, ces collisions créent des molécules réactives qui altèrent chimiquement les graisses, ou lipides, qui constituent les membranes cellulaires. Un type spécifique de graisse endommagée, appelé phosphatidylcholine oxydée, agit comme un signal de détresse. Il indique au corps que quelque chose ne va pas et déclenche une cascade de réactions destinées à combattre la menace. Cependant, dans les conditions chroniques comme l'asthme, ce signal peut devenir une alarme constante, entraînant une inflammation persistante et l'épaississement des parois des voies respiratoires, ce qui rend la respiration difficile.

Les scientifiques savent depuis longtemps que ces graisses endommagées jouent un rôle dans les maladies des voies respiratoires, mais le mécanisme exact par lequel elles communiquent avec les cellules structurelles du poumon est resté obscur. Une équipe de chercheurs de l'Université de Manitoba et de l'Université de Tottori s'est donné pour mission de résoudre cette énigme en se concentrant sur un type spécifique de cellule appelée fibroblaste des voies respiratoires. Ces cellules sont les ouvriers du bâtiment du poumon ; elles construisent l'échafaudage qui maintient les voies respiratoires ouvertes et aident à réparer les tissus après une blessure. Les chercheurs voulaient savoir si ces ouvriers pouvaient également détecter le signal de détresse provenant des graisses endommagées et, si oui, comment ils réagiraient. Ils soupçonnaient qu'un canal protéique spécifique à la surface de la cellule, connu sous le nom de TRPA1, pourrait être le récepteur de ce signal. Ce canal est célèbre pour son rôle dans la détection de la douleur et de l'irritation dans les nerfs, mais sa fonction dans les cellules de construction pulmonaire était un mystère.

Pour mener cette investigation, les chercheurs ont prélevé des tissus pulmonaires sains auprès de donneurs subissant des interventions chirurgicales pour des raisons non cancéreuses. À partir de ces tissus, ils ont soigneusement isolé les fibroblastes des voies respiratoires et les ont fait cultiver dans une boîte de Pétri en laboratoire. Ils ont ensuite introduit la graisse endommagée, la phosphatidylcholine oxydée, à ces cellules pour voir ce qui se passerait. La première chose qu'ils ont observée fut une augmentation rapide du calcium à l'intérieur des cellules. En termes biologiques, le calcium agit comme un messager universel ; lorsqu'il inonde une cellule, il lui dit de se réveiller et de commencer à travailler. Les chercheurs ont découvert que cette augmentation se produisait en deux vagues distinctes : un pic rapide suivi d'un flux soutenu. En utilisant un agent chimique bloqueur spécifique qui ferme précisément le canal TRPA1, ils ont découvert que ce canal était responsable de la grande majorité de cette augmentation de calcium. Sans le TRPA1, les cellules réagissaient à peine à la graisse endommagée.

Une fois le signal calcique établi, les chercheurs ont observé ce que les cellules faisaient en réponse. Ils ont mesuré la production de trois messagers inflammatoires spécifiques : l'IL-6, l'IL-8 et la COX-2. Ce sont des molécules qui recrutent les cellules immunitaires dans la zone et peuvent provoquer un gonflement et des changements tissulaires. Les résultats étaient frappants. Lorsqu'elles étaient exposées à la graisse endommagée, les fibroblastes augmentaient considérablement leur production de ces messagers. Les niveaux d'IL-8 ont bondi de plus de trente fois, tandis que l'IL-6 et la COX-2 augmentaient également de manière significative. De manière cruciale, lorsque les chercheurs ont bloqué le canal TRPA1, la production de ces molécules messagères a chuté de façon importante. Cela a confirmé que le canal TRPA1 était un interrupteur clé qui activait la réponse inflammatoire dans ces cellules.

Cependant, l'histoire n'était pas totalement simple. Bien que le blocage du TRPA1 ait arrêté la production des instructions génétiques de ces messagers, il n'a pas complètement empêché les cellules de libérer les protéines réelles dans leur environnement. Cela suggère que, si le TRPA1 est essentiel pour déclencher l'alarme, la graisse endommagée utilise probablement d'autres voies pour maintenir l'usine en marche. Les chercheurs ont également testé si le simple fait d'activer le canal TRPA1 avec un autre produit chimique, qui n'est pas une graisse endommagée, pouvait recréer la réponse inflammatoire complète. Ce ne fut pas le cas. Le canal TRPA1 seul était suffisant pour déclencher l'un des messagers, l'IL-6, mais il ne parvenait pas à produire le spectre complet de l'inflammation observée en présence de la graisse endommagée. Cela indique que la graisse endommagée est un signal complexe qui engage plusieurs systèmes au sein de la cellule, le TRPA1 n'étant qu'une partie critique d'un réseau plus vaste.

L'étude a également examiné si cette réponse différait entre les hommes et les femmes, car le sexe biologique peut parfois influencer la façon dont les cellules réagissent au stress. Ils ont analysé des cellules provenant de donneurs de sexe masculin et féminin et n'ont trouvé aucune différence dans le comportement des canaux TRPA1 ou dans la façon dont les cellules réagissaient à la graisse endommagée. Cela suggère que le mécanisme est une caractéristique fondamentale des fibroblastes des voies respiratoires, quel que soit le sexe du donneur. Les chercheurs ont conclu que la phosphatidylcholine oxydée agit comme un déclencheur direct de l'inflammation des voies respiratoires en activant le canal TRPA1 dans les fibroblastes, entraînant une augmentation du calcium qui stimule la production de signaux inflammatoires. Bien que le TRPA1 soit un acteur majeur, le fait que la réponse inflammatoire persiste même lorsque le canal est bloqué implique que le poumon possède des mécanismes de sécurité redondants, ou peut-être des systèmes de secours dangereux, qui maintiennent l'inflammation. Ces travaux offrent une image plus claire de la manière dont les facteurs de stress environnementaux peuvent détourner la propre équipe de construction du poumon pour alimenter une maladie chronique, mettant en évidence le TRPA1 comme une cible potentielle pour de nouvelles thérapies qui pourraient calmer les voies respiratoires sans interrompre toute la communication cellulaire.