TRPA1 Mediates Oxidized Phosphatidylcholine-Induced Inflammatory Mediator Expression in Human Airway Fibroblasts

De luchtwegen in onze longen zijn bekleed met een delicate laag cellen die fungeren als een barrière tegen de buitenwereld. Wanneer we vervuiling, rook of allergenen inademen, kan deze barrière overbelast raken door een chemische chaos die oxidatieve stress wordt genoemd. Stel je de lucht in onze longen voor als een drukke snelweg; wanneer er te veel auto's (vervuiling) tegelijkertijd binnenkomen, veroorzaken ze botsingen die het wegdek beschadigen. In het lichaam veroorzaken deze botsingen reactieve moleculen die de vetten, of lipiden, die de celmembranen vormen, chemisch veranderen. Een specifiek type beschadigd vet, genaamd geoxideerde fosfatidylcholine, werkt als een noodsignaal. Het vertelt het lichaam dat er iets mis is en activeert een cascade van reacties die bedoeld zijn om de dreiging te bestrijden. Echter, bij chronische aandoeningen zoals astma kan dit signaal een constant alarm worden, wat leidt tot aanhoudende ontsteking en het verdikken van de wanden van de luchtwegen, waardoor ademhalen moeilijk wordt.

Wetenschappers weten al lang dat deze beschadigde vetten een rol spelen bij luchtwegaandoeningen, maar de exacte methode waarop zij communiceren met de structurele cellen van de long bleef onduidelijk. Een team onderzoekers van de Universiteit van Manitoba en de Tottori Universiteit zette zich schouder aan schouder om dit puzzelstukje op te lossen door zich te richten op een specifiek type cel genaamd de luchtwegfibroblast. Deze cellen zijn de bouwvakkers van de long; zij bouwen de steigers die de luchtwegen openhouden en helpen bij het herstellen van weefsel na een beschadiging. De onderzoekers wilden weten of deze bouwvakkers ook het noodsignaal van de beschadigde vetten konden waarnemen en, zo ja, hoe zij zouden reageren. Ze vermoedden dat een specifieke eiwitkanaal op het oppervlak van de cel, bekend als TRPA1, de ontvanger van dit signaal zou kunnen zijn. Dit kanaal staat bekend om zijn rol bij het waarnemen van pijn en irritatie in zenuwen, maar de functie ervan in de bouwcellen van de long was een mysterie.

Om dit te onderzoeken, namen de onderzoekers gezond longweefsel van donoren die een operatie ondergingen voor niet-kankerachtige redenen. Uit dit weefsel isoleerden ze zorgvuldig de luchtwegfibroblasten en kweekten deze in een laboratoriumschaal. Vervolgens introduceerden ze het beschadigde vet, geoxideerde fosfatidylcholine, aan deze cellen om te zien wat er zou gebeuren. Het eerste wat ze observeerden was een snelle stijging van calcium binnen de cellen. In biologische termen fungeert calcium als een universele boodschapper; wanneer het een cel binnenstroomt, vertelt het de cel om wakker te worden en aan het werk te gaan. De onderzoekers ontdekten dat deze stijging in twee duidelijke golven plaatsvond: een snelle piek gevolgd door een aanhoudende stroom. Door een speciaal chemisch blokkerend middel te gebruiken dat specifiek het TRPA1-kanaal uitschakelt, ontdekten ze dat dit kanaal verantwoordelijk was voor het overgrote deel van die calciumstijging. Zonder TRPA1 reageerden de cellen nauwelijks op het beschadigde vet.

Zodra het calciumsignaal was gevestigd, keken de onderzoekers naar wat de cellen daadwerkelijk deden als reactie. Ze maten de productie van drie specifieke ontstekingsboodschappers: IL-6, IL-8 en COX-2. Dit zijn moleculen die immuuncellen naar het gebied lokken en zwelling en weefselveranderingen kunnen veroorzaken. De resultaten waren opmerkelijk. Wanneer ze werden blootgesteld aan het beschadigde vet, verhoogden de fibroblasten de productie van deze boodschappers drastisch. De IL-8-niveaus stegen meer dan dertigmaal, terwijl IL-6 en COX-2 ook significant toenamen. Cruciaal was dat wanneer de onderzoekers het TRPA1-kanaal blokkeerden, de productie van deze boodschappermoleculen met een grote marge daalde. Dit bevestigde dat het TRPA1-kanaal een belangrijke schakelaar was die de ontstekingsreactie in deze cellen aanzette.

Het verhaal was echter niet geheel eenvoudig. Hoewel het blokkeren van TRPA1 de productie van de genetische instructies voor deze boodschappers stopte, stopte het niet volledig met het vrijgeven van de werkelijke eiwitten in hun omgeving. Dit suggereert dat, hoewel TRPA1 essentieel is voor het starten van het alarm, het beschadigde vet waarschijnlijk andere paden gebruikt om de fabriek draaiende te houden. De onderzoekers testten ook of het simpelweg activeren van het TRPA1-kanaal met een ander chemisch middel, dat geen beschadigd vet is, de volledige ontstekingsreactie kon nabootsen. Dat kon niet. Het TRPA1-kanaal alleen was voldoende om één van de boodschappers, IL-6, te triggeren, maar slaagde er niet in om het volledige spectrum van de ontsteking te produceren die aanwezig was bij de aanwezigheid van het beschadigde vet. Dit geeft aan dat het beschadigde vet een complex signaal is dat meerdere systemen binnen de cel activeert, waarbij TRPA1 slechts één cruciaal onderdeel is van een groter netwerk.

De studie onderzocht ook of deze reactie verschilde tussen mannen en vrouwen, aangezien het biologisch geslacht soms invloed kan hebben op hoe cellen op stress reageren. Ze analyseerden cellen van zowel mannelijke als vrouwelijke donoren en vonden geen verschil in hoe de TRPA1-kanalen zich gedroegen of hoe de cellen reageerden op het beschadigde vet. Dit suggereert dat het mechanisme een fundamenteel kenmerk is van luchtwegfibroblasten, ongeacht het geslacht van de donor. De onderzoekers concludeerden dat geoxideerde fosfatidylcholine fungeert als een directe trigger voor luchtwegontsteking door het activeren van het TRPA1-kanaal in fibroblasten, wat leidt tot een calciumstijging die de productie van ontstekingssignalen aanjaagt. Hoewel TRPA1 een belangrijke speler is, impliceert het feit dat de ontstekingsreactie voortduurt zelfs wanneer het kanaal geblokkeerd is, dat de long redundante veiligheidsmechanismen heeft, of misschien gevaarlijke back-upsystemen, die de ontsteking gaande houden. Dit werk biedt een duidelijker beeld van hoe omgevingsstressoren de eigen constructieploeg van de long kunnen kapen om chronische ziekte aan te wakkeren, waarbij TRPA1 wordt uitgelicht als een potentieel doelwit voor nieuwe therapieën die de luchtwegen tot rust kunnen brengen zonder alle cellulaire communicatie uit te schakelen.