TRPA1 Mediates Oxidized Phosphatidylcholine-Induced Inflammatory Mediator Expression in Human Airway Fibroblasts

Le vie aeree all'interno dei nostri polmoni sono rivestite da uno strato delicato di cellule che agiscono come una barriera contro il mondo esterno. Quando respiriamo inquinanti, fumo o allergeni, questa barriera può essere sopraffatta da un caos chimico noto come stress ossidativo. Immaginate l'aria all'interno dei nostri polmoni come un'autostrada trafficata; quando troppe auto (inquinanti) entrano tutte insieme, causano collisioni che danneggiano la superficie della strada. Nel corpo, queste collisioni creano molecole reattive che alterano chimicamente i grassi, o lipidi, che compongono le membrane cellulari. Un tipo specifico di grasso danneggiato, chiamato fosfatidilcolina ossidata, agisce come un segnale di soccorso. Esso comunica al corpo che qualcosa non va e innesca una cascata di reazioni volte a combattere la minaccia. Tuttavia, in condizioni croniche come l'asma, questo segnale può diventare un allarme costante, portando a un'infiammazione persistente e all'ispessimento delle pareti delle vie aeree, il che rende difficile la respirazione.

Gli scienziati sanno da tempo che questi grassi danneggiati giocano un ruolo nelle malattie delle vie aeree, ma il meccanismo esatto attraverso il quale comunicano con le cellule strutturali del polmone rimaneva poco chiaro. Un team di ricercatori dell'Università del Manitoba e dell'Università di Tottori si è posto l'obiettivo di risolvere questo enigma concentrandosi su un tipo specifico di cellula chiamato fibroblasto delle vie aeree. Queste cellule sono gli operai edili del polmone; costruiscono l'impalcatura che mantiene aperte le vie aeree e aiutano a riparare i tessuti dopo un infortunio. I ricercatori volevano sapere se questi operai potessero anche percepire il segnale di soccorso proveniente dai grassi danneggiati e, in caso affermativo, come avrebbero reagito. Sospettavano che un canale proteico specifico sulla superficie della cellula, noto come TRPA1, potesse essere il ricevitore di questo segnale. Questo canale è famoso per il suo ruolo nella percezione del dolore e dell'irritazione nei nervi, ma la sua funzione nelle cellule costruttrici del polmone era un mistero.

Per indagare su questo, i ricercatori hanno prelevato tessuto polmonare sano da donatori che stavano affrontando interventi chirurgici per motivi non cancerosi. Da questo tessuto, hanno isolato con cura i fibroblasti delle vie aeree e li hanno coltivati in una capsula di laboratorio. Hanno poi introdotto il grasso danneggiato, la fosfatidilcolina ossidata, in queste cellule per vedere cosa sarebbe successo. La prima cosa che hanno osservato è stato un rapido aumento del calcio all'interno delle cellule. In termini biologici, il calcio agisce come un messaggero universale; quando inonda una cellula, dice alla cellula di svegliarsi e iniziare a lavorare. I ricercatori hanno scoperto che questo aumento avveniva in due fasi distinte: un picco rapido seguito da un flusso sostenuto. Utilizzando un bloccante chimico speciale che disattiva specificamente il canale TRPA1, hanno scoperto che questo canale era responsabile della stragrande maggioranza di quell'aumento di calcio. Senza TRPA1, le cellule reagivano appena al grasso danneggiato.

Una volta stabilito il segnale del calcio, i ricercatori hanno osservato cosa facessero effettivamente le cellule in risposta. Hanno misurato la produzione di tre specifici messaggeri infiammatori: IL-6, IL-8 e COX-2. Queste sono molecole che reclutano le cellule immunitarie nell'area e possono causare gonfiore e cambiamenti tissutali. I risultati sono stati sorprendenti. Quando esposti al grasso danneggiato, i fibroblasti hanno aumentato drasticamente la produzione di questi messaggeri. I livelli di IL-8 sono saliti di oltre trenta volte, mentre IL-6 e COX-2 sono aumentati significativamente. Fondamentalmente, quando i ricercatori hanno bloccato il canale TRPA1, la produzione di queste molecole messaggere è diminuita di una percentuale considerevole. Ciò ha confermato che il canale TRPA1 era un interruttore chiave che attivava la risposta infiammatoria in queste cellule.

Tuttavia, la storia non era del tutto semplice. Sebbene il blocco di TRPA1 fermasse la produzione delle istruzioni genetiche per questi messaggeri, non fermava completamente il rilascio delle proteine effettive nel loro ambiente circostante. Ciò suggerisce che, sebbene TRPA1 sia essenziale per far scattare l'allarme, il grasso danneggiato probabilmente utilizza altre vie per mantenere attiva la fabbrica. I ricercatori hanno anche testato se l'attivazione del canale TRPA1 con una sostanza chimica diversa, che non è un grasso danneggiato, potesse ricreare la piena risposta infiammatoria. Non è stato possibile. Il canale TRPA1 da solo era sufficiente per innescare uno dei messaggeri, l'IL-6, ma non riusciva a produrre l'intero spettro di infiammazione osservato in presenza del grasso danneggiato. Ciò indica che il grasso danneggiato è un segnale complesso che coinvolge molteplici sistemi all'interno della cellula, con TRPA1 che rappresenta solo una parte critica di una rete più ampia.

Lo studio ha anche esaminato se questa risposta differisse tra uomini e donne, poiché il sesso biologico può talvolta influenzare il modo in cui le cellule reagiscono allo stress. Hanno analizzato le cellule di donatori di entrambi i sessi e non hanno trovato differenze nel modo in cui i canali TRPA1 si comportavano o in come le cellule rispondevano al grasso danneggiato. Ciò suggerisce che il meccanismo è una caratteristica fondamentale dei fibroblasti delle vie aeree, indipendentemente dal sesso del donatore. I ricercatori hanno concluso che la fosfatidilcolina ossidata agisce come un innesco diretto per l'infiammazione delle vie aeree attivando il canale TRPA1 nei fibroblasti, portando a un aumento del calcio che guida la produzione di segnali infiammatori. Sebbene TRPA1 sia un attore principale, il fatto che la risposta infiammatoria persista anche quando il canale viene bloccato implica che il polmone possiede meccanismi di sicurezza ridondanti, o forse pericolosi sistemi di backup, che mantengono in corso l'infiammazione. Questo lavoro fornisce un quadro più chiaro di come gli stress ambientali possano dirottare la squadra di costruzione del polmone per alimentare malattie croniche, evidenziando TRPA1 come un potenziale bersaglio per nuove terapie che potrebbero calmare le vie aeree senza interrompere tutta la comunicazione cellulare.