Permeability of the extracellular space in the rat, mouse, and human brain

في أعماق الدماغ، بين الخلايا المتراصة بإحكام التي تفكر وتشعر وتتذكر، تكمن شبكة خفية من القنوات الصغيرة. هذه الفجوات، المعروفة باسم الحيز خارج الخلية، مليئة بسائل يعمل كنظام سباكة حيوي لهذا العضو. يحمل هذا السائل بعيداً النفايات الأيضية التي تنتجها الخلايا أثناء عملها، تماماً مثل نهر يغسل الحطام من بلدة ما. وإذا فشل نظام التنظيف هذا، يمكن أن تتراكم البروتينات السامة، وهي عملية مرتبطة بأمراض عصبية خطيرة. لعقود من الزمن، فهم العلماء أن هذا السائل يتحرك، لكنهم واجهوا صعوبة في قياس مدى سهولة تدفقه عبر المتاهة المجهرية لأنسجة الدماغ. تعتمد سرعة هذا التدفق على خاصية تسمى النفاذية، والتي تصف مدى انفتاح أو انسداد المسارات. وبدون معرفة النفاذية الحقيقية، يصعب بناء نماذج دقيقة لكيفية تنظيف الدماغ لنفسه أو تصميم أدوية يمكنها الانتقال عبر هذا السائل للوصول إلى أهدافها.

لقد أخذ فريق من الباحثين من جامعة روتشستر الآن نظرة مباشرة على هذا "السباكة" الخفية في أدمغة الجرذان والفئران والبشر. فبدلاً من التخمين أو الاعتماد على القياسات غير المباشرة، استخدموا صوراً ثلاثية الأبعاد عالية الدقة لأنسجة دماغ حقيقية لبناء نماذج رقمية للمساحات بين الخلايا. ثم قاموا بمحاكاة تدفق السائل عبر هذه المساحات الرقمية لحساب مدى نفاذيتها بدقة. وتكشف أعمالهم أنه بينما تتغير كفاءة تنظيف الدماغ اعتماداً على ما إذا كان الحيوان مستيقظاً أو نائماً، فإن السهولة الأساسية لحركة السائل عبر الأنسة متشابهة بشكل مثير للدهشة عبر هذه الأنواع المختلفة. كما تتحدى الدراسة قاعدة رياضية طويلة الأمد استخدمها العلماء لسنوات لتقدير هذه القيم، حيث أظهرت أن القاعدة القديمة تقلل باستمرار من تقدير مدى انفتاح مسارات الدماغ حقاً.

لفهم ما قام به الباحثون، يجب على المرء أولاً أن يتصور الدماغ ليس ككتلة صلبة، بل كإسفنجة مكونة من مليارات الخلايا. السائل الذي ينظف الدماغ يتدفق عبر الفجوات الصغيرة بين هذه الخلايا. في الماضي، حاول العلماء تقدير مدى اتساع هذه الفجوات ومدى سرعة حركة السائل من خلالها، لكن النتائج كانت تتباين بشكل كبير، حيث اقترحت بعض التقديرات أن السائل يتحرك ببطء شديد بينما اقترح البعض الآخر أنه يتدفق بسرعة أكبر بكثير. ينبع هذا عدم اليقين من حقيقة أن الدماغ معقد للغاية، وأن الفجوات بين الخلايا أصغر من أن تُرى بوضوح باستخدام الأدوات القياسية. لقد تجاوز الباحثون في هذه الدراسة هذه القيود باستخدام بيانات المجهر الإلكتروني، والتي توفر رؤية لبنية الدماغ بمقياس تكون فيه الخلايا الفردية وفجواتها الصغيرة مرئية. لقد أخذوا هذه الصور التفصيلية من أدمغة الجرذان والفئران والبشر وحولوها إلى نماذج حاسوبية.

في هذه النماذج الحاسوبية، استطاع الباحثون التحكم في حجم الفجوات بين الخلايا. كانوا يعلمون أن حجم الدماغ يتغير بتغير حالة الوعي؛ فعلى سبيل المثال، تتوسع الفجوات بين الخلايا عندما يكون الحيوان نائماً وتتقلص عندما يكون مستيقظاً. ومن خلال توسيع وتضييق هذه الفجوات الرقمية اصطناعياً، تمكن الفريق من مراقبة كيفية تغير تدفق السائل استجابة لذلك. طبقوا ضغطاً لطيفاً لدفع السائل عبر النماذج وقاسوا كمية السائل التي مرت في وقت معين. سمح لهم ذلك بحساب النفاذية، أو سهولة التدفق، لكل ترتيب محدد من الخلايا. وقد أجروا هذه الحسابات في مواقع متعددة داخل كل دماغ لضمان اتساق نتائجهم وعدم كونها مجرد صدفة في بقعة واحدة.

أظهرت النتائج أن نفاذية نظام التنظيف في الدماغ ذات قدر متقارب عبر الأنواع الثلاثة. فبالنسبة لدماغ الجرذ، بلغ متوسط النفاذية حوالي 18 نانومتر مربع. وبالنسبة لدماغ الفأر، كان حوالي 34 نانومتر مربع. وللدماغ البشري، كان حوالي 10 نانومتر مربع. وبينما تختلف هذه الأرقام بعدة أضعاف، إلا أنها جميعاً تقع ضمن نفس النطاق العام، مما يشير إلى أن الفيزياء الأساسية لتدفق السوائل في الدماغ محفوظة عبر هذه الثدييات. ووجد الباحثون أيضاً أن النفاذية تتغير بشكل كبير مع تغير حجم الفجوات. فعندما قاموا بمحاكاة الدماغ في حالة تكون فيها الفجوات أوسع، كما هو الحال في حالة النوم، زادت النفاذية بشكل كبير. ففي دماغ الجرذ، تسبب توسيع الفجوات في قفزة في النفاذية بنحو خمسة أضعاف. وفي دماغ الفأر، كان الارتفاع أكثر دراماتيكية، حيث زاد بأكثر من اثني عشر ضعفاً. وفي الدماغ البشري، زادت النفاذية بنحو تسعة أضعاف. وهذا يؤكد أن قدرة الدماغ على غسل النفايات تعتمد بشدة على التوسع الفيزيائي للمساحات بين الخلايا، مما يوفر تفسيراً ميكانيكياً لسبب أهمية النوم لصحة الدماغ.

وقد خُصص جزء كبير من الدراسة لاختبار صيغة معيارية استخدمها العلماء لعقود لتقدير النفاذية في المواد المسامية مثل التربة أو الرمل. هذه الصيغة، المعروفة باسم معادلة كوزيني-كارمان، تربط حجم الفجوات بسهولة التدفق. طبق الباحثون هذه الصيغة على بيانات الدماغ الخاصة بهم لمعرفة ما إذا كانت ستصمد. ووجدوا أن الصيغة فشلت باستمرار في التنبؤ بالتدفق الفعلي الذي لاحظوه في عمليات المحاكاة الخاصة بهم. في كل حالة، توقعت الصيغة أن السائل سيتحرك ببطء أكثر بكثير مما كان عليه في نماذجهم التفصيلية. لقد قللت الصيغة من تقدير النفاذية بأكثر من النصف في جميع الأنواع الثلاثة. ويشير هذا إلى أن البنية المجهرية للدماغ معقدة وفريدة للغاية بحيث لا يمكن لهذه المعادلة العامة العمل بدقة.

ولتوفير أداة أفضل للبحوث المستقبلية، طور الفريق علاقة رياضية بسيطة جديدة بناءً على بيانات المحاكاة الخاصة بهم. تصف هذه الصيغة الجديدة كيف تتغير النفاذية مع كبر أو صغر الفغات بين الخلايا. وعلى عكس الصيغة القديمة، تطابقت هذه العلاقة الجديدة مع نتائج عمليات المحاكاة الحاسوبية التفصيلية الخاصة بهم بشكل وثيق جداً. وهي توفر طريقة أكثر موثوقية للعلماء لتقدير السرعة التي يمكن أن يتحرك بها السائل عبر أنسجة الدماغ في ظل ظروف مختلفة، مثل النوم أو اليقظة. كما اختبر الباحثون ما إذا كانت الطريقة التي تغيرت بها الخلايا في الحجم مهمة. فقد قارنوا بين سيناريو تتقلص فيه جميع الخلايا أو تتوسع بشكل موحد، مقابل سيناريو تتغير فيه الخلايا الداعمة النجمية فقط، والتي تسمى الخلايا النجمية، في الحجم بينما تظل الخلايا الأخرى كما هي. ووجدوا أن كلتا الطريقتين أنتجتا نتائج متطابقة تقريباً لتدفق السائل. وهذا يعني أن كفاءة تنظيف الدماغ يتم التحكم فيها بشكل أساسي من خلال الحجم الإجمالي للفجوات، بغض النظر عن أي خلايا محددة هي التي تتورم أو تتقلص.

كما تناولت الدراسة لغزاً سابقاً يتعلق بمدى سرعة إزالة النفايات من الدماغ. فقد اقترحت بعض النماذ السابقة أن الدماغ يحتاج إلى نفاذية عالية جداً لتفسير سرعة إزالة النفايات، وهي قيمة أعلى بكما وجدها الباحثون في عمليات المحاكاة الخاصة بهم. ومن خلال تحسين نموذجهم ليشمل مساراً محدداً لخروج النفايات عبر البطينات، وهي التجاويف المملوءة بالسوائل في مركز الدماغ، تمكن الباحثون من مطابقة الملاحظات التجريبية لإزالة النفايات باستخدام قيم النفاذية الأقل والأكثر واقعية التي قاسوها. ويشير هذا الاكتشاف إلى أن الدماغ لا يحتاج إلى أن يكون أكثر نفاذية مما كان يُعتقد سابقاً لتنظيف النفايات بفعالية، بشرما يتم مراعاة مسارات الخروج عبر البطينات بشكل صحيح.

وقد أقر الباحثون بأن عملهم له حدود. فالصور التي استخدموها أُخذت من أنسجة دماغ تم حفظها بمواد كيميائية، وهي عملية يمكن أن تؤدي أحياناً إلى تقليص الفجوات بين الخلايا أو تغيير شكلها. كما أشاروا إلى أن نماذجهم عاملت الخلايا كأجسام صلبة، في حين أن الخلايا الحقيقية يمكن أن تكون لينة وقابلة للتشكل. ومع ذلك، فقد اختبروا تأثير ليونة الخلايا ووجدوا أن لها تأثيراً طفيفاً جداً على التدفق. ورغم هذه القيود، توفر هذه الدراسة أدق وأكثر نظرة تفصيلية حتى على نفاذية الحيز خارج الخلية في الدماغ. فمن خلال الابتعاد عن التقديرات العامة واستخدام خرائط ثلاثية الأبعاد واقعية للدماغ، وضع الفريق خط أساس جديد لفهم كيفية تحرك السوائل عبر الدماغ البشري ودماغات أقرب أقربائنا من الحيوانات. وتشير أعمالهم إلى أن نظام التنظيف في الدماغ هو عملية قوية ومقيدة فيزيائياً تعمل ضمن نطاق يمكن التنبؤ به، مما يوفر أساساً أوضح لفهم كيفية حفاظ الدماغ على صحته وكيفية فشله في حالات المرض.