Permeability of the extracellular space in the rat, mouse, and human brain

Au plus profond du cerveau, entre les cellules étroitement serrées qui pensent, ressentent et se souviennent, se cache un réseau de minuscules canaux. Ces espaces, connus sous le nom d'espace extracellulaire, sont remplis d'un fluide qui agit comme un système de plomberie vital pour l'organe. Ce fluide emporte les déchets métaboliques que les cellules produisent en travaillant, un peu comme une rivière qui emporterait les débris d'une ville. Si ce système de nettoyage échoue, des protéines toxiques peuvent s'accumuler, un processus lié à de graves maladies neurologiques. Pendant des décennies, les scientifiques ont compris que ce fluide se déplace, mais ils ont eu du mal à mesurer la facilité avec laquelle il circule à travers le labyrinthe microscopique du tissu cérébral. La vitesse de ce flux dépend d'une propriété appelée perméabilité, qui décrit si les voies sont ouvertes ou obstruées. Sans connaître la véritable perméabilité, il est difficile de construire des modèles précis de la façon dont le cerveau se nettoie lui-même ou de concevoir des médicaments capables de voyager à travers ce fluide pour atteindre leurs cibles.

Une équipe de chercheurs de l'Université de Rochester a maintenant jeté un regard direct sur cette plomberie cachée dans les cerveaux de rats, de souris et d'humains. Au lieu de deviner ou de s'appuyer sur des mesures indirectes, ils ont utilisé des images tridimensionnelles haute résolution de tissus cérébraux réels pour construire des modèles numériques des espaces entre les cellules. Ils ont ensuite simulé l'écoulement du fluide à travers ces espaces numériques pour calculer exactement leur perméabilité. Leurs travaux révèlent que si l'efficacité du nettoyage du cerveau change selon que l'animal est éveillé ou endormi, la facilité fondamentale avec laquelle le fluide circule à travers le tissu est étonnamment similaire entre ces différentes espèces. L'étude remet également en question une règle mathématique de longue date que les scientifiques utilisent depuis des années pour estimer ces valeurs, montrant que l'ancienne règle sous-estime systématiquement à quel point les voies du cerveau sont réellement ouvertes.

Pour comprendre ce que les chercheurs ont fait, il faut d'abord imaginer le cerveau non pas comme un bloc solide, mais comme une éponge composée de milliards de cellules. Le fluide qui nettoie le cerveau circule à travers les minuscules interstices entre ces cellules. Par le passé, les scientifiques ont tenté d'estimer la largeur de ces espaces et la vitesse à laquelle le fluide circule à travers eux, mais les résultats variaient considérablement, certaines estimations suggérant que le fluide se déplace très lentement et d'autres qu'il circule beaucoup plus vite. Cette incertitude provient du fait que le cerveau est incroyablement complexe et que les espaces entre les cellules sont trop petits pour être vus clairement avec des outils standards. Les chercheurs de cette étude ont contourné ces limites en utilisant des données de microscopie électronique, qui fournissent une vue de la structure cérébrale à une échelle où les cellules individuelles et leurs minuscules interstices sont visibles. Ils ont pris ces images détaillées des cerveaux de rats, de souris et d'humains et les ont transformées en modèles informatiques.

Dans ces modèles informatiques, les chercheurs pouvaient manipuler la taille des espaces entre les cellules. Ils savaient que le volume du cerveau change selon l'état de conscience ; par exemple, les espaces entre les cellules s'élargissent lorsqu'un animal dort et rétrécissent lorsqu'il est éveillé. En élargissant et en rétrécissant artificiellement ces espaces numériques, l'équipe a pu observer comment le flux de fluide changeait en réponse. Ils ont appliqué une pression douce pour pousser le fluide à travers les modèles et ont mesuré la quantité de fluide passant à travers un intervalle de temps donné. Cela leur a permis de calculer la perméabilité, ou la facilité d'écoulement, pour chaque arrangement spécifique de cellules. Ils ont effectué ces calculs à plusieurs endroits dans chaque cerveau pour s'assurer que leurs résultats étaient cohérents et n'étaient pas simplement le fruit du hasard d'un point isolé.

Les résultats ont montré que la perméabilité du système de nettoyage du cerveau est d'un ordre de grandeur similaire dans les trois espèces. Pour le cerveau de rat, la perméabilité moyenne était d'environ 18 nanomètres carrés. Pour le cerveau de souris, elle était d'environ 34 nanomètres carrés, et pour le cerveau humain, elle était d'environ 10 nanomètres carrés. Bien que ces chiffres diffèrent de quelques facteurs, ils se situent tous dans la même gamme générale, suggérant que la physique fondamentale de l'écoulement des fluides dans le cerveau est conservée chez ces mammifères. Les chercheurs ont également constaté que la perméabilité change radicalement avec la taille des interstices. Lorsqu'ils ont simulé le cerveau dans un état où les espaces étaient plus larges, similaire à l'état de sommeil, la perméabilité augmentait de manière significative. Dans le cerveau de rat, l'élargissement des espaces a provoqué un bond de la perméabilité de près de cinq fois. Dans le cerveau de souris, l'augmentation était encore plus spectaculaire, dépassant douze fois. Dans le cerveau humain, la perméabilité a augmenté de près de neuf fois. Cela confirme que la capacité du cerveau à évacuer les déchets dépend fortement de l'expansion physique des espaces entre les cellules, fournissant une explication mécanique de l'importance cruciale du sommeil pour la santé cérébrale.

Une partie importante de l'étude a été consacrée au test d'une formule standard utilisée depuis des décennies pour estimer la perméabilité dans des matériaux poreux comme le sol ou le sable. Cette formule, connue sous le nom d'équation de Kozeny-Carman, relie la taille des interstices à la facilité d'écoulement. Les chercheurs ont appliqué cette formule à leurs données cérébrales pour voir si elle tenait la route. Ils ont constaté que la formule échouait systématiquement à prédire le flux réel observé dans leurs simulations. Dans chaque cas, la formule prédisait que le fluide se déplacerait beaucoup plus lentement qu'il ne le faisait réellement dans leurs modèles détaillés. La formule sous-estimait la perméabilité de plus de moitié dans les trois espèces. Cela suggère que la structure microscopique du cerveau est trop complexe et unique pour que cette équation à usage général fonctionne avec précision.

Pour fournir un meilleur outil aux recherches futures, l'équipe a développé une nouvelle relation mathématique simple basée sur ses données de simulation. Cette nouvelle formule décrit comment la perméabilité change à mesure que les espaces entre les cellules deviennent plus grands ou plus petits. Contrairement à l'ancienne formule, cette nouvelle relation correspondait très étroitement aux résultats de leurs simulations informatiques détaillées. Elle offre un moyen plus fiable pour les scientifiques d'estimer la vitesse à laquelle un fluide peut circuler à travers le tissu cérébral dans différentes conditions, comme pendant le sommeil ou l'éveil. Les chercheurs ont également testé si la manière spécifique dont les cellules changeaient de taille importait. Ils ont comparé un scénario où toutes les cellules rétrécissaient ou s'élargissaient uniformément à un scénario où seules les cellules de soutien en forme d'étoile, appelées astrocytes, changeaient de taille tandis que les autres restaient identiques. Ils ont découvert que les deux méthodes produisaient des résultats presque identiques pour le flux de fluide. Cela implique que l'efficacité du nettoyage du cerveau est principalement contrôlée par le volume global des interstices, indépendamment de la cellule spécifique qui gonfle ou rétrécit.

L'étude a également abordé un mystère précédent concernant la vitesse à laquelle les déchets sont éliminés du cerveau. Certains modèles antérieurs suggéraient que le cerveau avait besoin d'une perméabilité très élevée pour expliquer la rapidité avec laquelle les déchets sont éliminés, une valeur bien supérieure à celle trouvée par les chercheurs dans leurs simulations. En affinant leur modèle pour inclure une voie spécifique d'évacuation des déchets par les ventricules, les cavités remplies de liquide situées au centre du cerveau, les chercheurs ont pu faire correspondre les observations expérimentales de l'élimination des déchets avec les valeurs de perméabilité plus faibles et plus réalistes qu'ils avaient mesurées. Cette découverte suggère que le cerveau n'a pas besoin d'être aussi perméable qu'on le pensait auparavant pour éliminer efficacement les déchets, à condition que les voies de sortie par les ventricules soient correctement prises en compte.

Les chercheurs ont reconnu que leur travail présentait des limites. Les images qu'ils ont utilisées proviennent de tissus cérébraux qui ont été conservés avec des produits chimiques, un processus qui peut parfois réduire les espaces entre les cellules ou en altérer la forme. Ils ont également noté que leurs modèles traitaient les cellules comme des objets rigides, alors que les cellules réelles peuvent être molles et déformables. Cependant, ils ont testé l'effet de la souplesse cellulaire et ont constaté qu'elle avait un impact très faible sur le flux. Malgré ces limites, l'étude offre le regard le plus direct et le plus détaillé à ce jour sur la perméabilité de l'espace extracellulaire cérébral. En s'éloignant des estimations globales et en utilisant des cartes tridimensionnelles réalistes du cerveau, l'équipe a établi une nouvelle base de référence pour comprendre comment les fluides circulent dans le cerveau humain et celui de nos parents animaux les plus proches. Leurs travaux suggèrent que le système de nettoyage du cerveau est un processus robuste, physiquement contraint, qui opère dans une plage prévisible, offrant ainsi une base plus claire pour comprendre comment le cerveau maintient sa santé et comment il peut faillir en cas de maladie.