Permeability of the extracellular space in the rat, mouse, and human brain

생각하고, 느끼고, 기억하는 세포들이 빽빽하게 모여 있는 뇌 깊은 곳에는 미세한 통로들로 이루어진 숨겨진 네트워크가 존재합니다. 이 간극들은 세포 외 공간(extracellular space)이라고 불리며, 이 기관을 위한 필수적인 배관 시스템 역할을 하는 액체로 채워져 있습니다. 이 액체는 세포가 작업하면서 만들어내는 대사 폐기물을 운반하는데, 이는 마치 마을에서 쓰레기를 씻어내는 강과 같습니다. 만약 이 청소 시스템이 실패하면 독성 단백질이 축적될 수 있으며, 이는 심각한 신경계 질종과 연관되어 있습니다. 수십 년 동안 과학자들은 이 액체가 움직인다는 사실은 이해해 왔지만, 미세한 뇌 조직의 미로를 통해 얼마나 쉽게 흐르는지는 측정하는 데 어려움을 겪어 왔습니다. 이 흐름의 속도는 투과성(permeability)이라 불리는 성질에 달려 있는데, 이는 경로가 얼마나 열려 있는지 또는 막혀 있는지를 설명합니다. 실제 투과성을 알지 못하면 뇌가 스스로를 어떻게 청소하는지에 대한 정확한 모델을 구축하거나, 목표 지점에 도달하기 위해 이 액체를 통해 이동할 수 있는 약물을 설계하는 것이 어렵습니다.

로체스터 대학교의 연구진은 이제 쥐, 생쥐, 인간의 뇌 속에 숨겨진 이 배관을 직접 들여다보았습니다. 추측하거나 간접적인 측정에 의존하는 대신, 그들은 실제 뇌 조직의 고해 resolution 3차원 이미지를 사용하여 세포 사이의 공간에 대한 디지털 모델을 구축했습니다. 그런 다음 이 디지털 공간을 통해 액체가 흐르는 것을 시뮬레이션하여 정확히 얼마나 투과성이 높은지를 계산했습니다. 그들의 연구는 뇌의 청소 효율이 동물이 깨어 있는지 아니면 잠들어 있는지에 따라 달라지지만, 이 다양한 종들 사이에서 유체가 조직을 통해 이동하는 근본적인 용이성은 놀라울 정도로 유사하다는 것을 밝혀냈습니다. 또한 이 연구는 과학자들이 이러한 수치를 추정하기 위해 수년 동안 사용해 온 오래된 수학적 규칙에 이의를 제기하며, 기존의 규칙이 뇌의 경로가 실제로 얼마나 열려 있는지를 지속적으로 과소평가하고 있음을 보여주었습니다.

연구진이 무엇을 했는지 이해하려면, 먼저 뇌를 단단한 덩어리가 아니라 수십억 개의 세포로 만들어진 스펀지로 상상해야 합니다. 뇌를 청소하는 액체는 이 세포들 사이의 작은 틈새를 통해 흐릅니다. 과거에 과학자들은 이 틈이 얼마나 넓은지, 그리고 액체가 얼마나 빨리 이동하는지를 추정하려고 노력해 왔으나, 결과는 매우 다양했습니다. 어떤 추정치는 액체가 매우 느리게 이동한다고 제안했고, 다른 추정치는 훨씬 빠르게 흐른다고 제안했습니다. 이러한 불확실성은 뇌가 믿을 수 없을 정도로 복잡하며, 세포 사이의 간극이 표준적인 도구로는 명확하게 볼 수 없을 만큼 너무 작다는 사실에서 기인합니다. 이번 연구의 연구진은 전자 현미경 데이터를 사용하여 이러한 한계를 극복했는데, 이 데이터는 개별 세포와 그 미세한 간극을 볼 수 있는 규모의 뇌 구조 뷰를 제공합니다. 그들은 쥐, 생쥐, 인간의 뇌에서 이 상세한 이미지들을 가져와 컴퓨터 모델로 변환했습니다.

이 컴퓨터 모델에서 연구진은 세포 사이의 간극 크기를 조절할 수 있었습니다. 그들은 뇌의 부피가 의식 상태에 따라 변한다는 것을 알고 있었습니다. 예를 들어, 동물이 잠을 잘 때는 세포 사이의 간극이 확장되고, 깨어 있을 때는 수축합니다. 이 디지털 간극을 인위적으로 넓히고 좁힘으로써, 연구진은 이러한 변화에 따라 유체의 흐름이 어떻게 변하는지 관찰할 수 있었습니다. 그들은 모델을 통해 액체를 밀어내기 위해 부드러운 압력을 가했고, 정해진 시간 동안 얼마나 많은 액체가 통과했는지 측정했습니다. 이를 통해 각 특정 세포 배열에 대한 투과성, 즉 흐름의 용이성을 계산할 수 있었습니다. 그들은 결과가 단일 지점의 우연이 아니라 일관성을 갖도록 각 뇌의 여러 위치에서 이 계산을 수행했습니다.

결과는 뇌의 청소 시스템의 투과성이 세 종 모두에서 유사한 규모라는 것을 보여주었습니다. 쥐 뇌의 경우 평균 투과성은 약 18 제곱 나노미터였습니다. 생쥐 뇌는 약 34 제곱 나노미터였고, 인간 뇌는 약 10 제곱 나노미터였습니다. 이 수치들이 몇 배 차이가 나기는 하지만, 모두 동일한 일반적 범위 내에 있으며, 이는 포유류 전반에 걸쳐 뇌의 유체 흐름에 관한 기본적인 물리학이 보존되어 있음을 시사합니다. 연구진은 또한 투과성이 간극의 크기에 따라 급격하게 변한다는 것을 발견했습니다. 그들이 수면 상태와 유사하게 간극이 더 넓은 상태의 뇌를 시뮬레이션했을 때, 투과성이 크게 증가했습니다. 쥐 뇌의 경우 간극을 넓혔을 때 투과성이 거의 5배 가까이 급증했습니다. 생쥐 뇌에서는 그 증가 폭이 더욱 극적이었으며, 12배 이상 상승했습니다. 인간 뇌에서는 투과성이 거의 9배 증가했습니다. 이는 뇌가 노폐물을 씻어내는 능력이 세포 사이 공간의 물리적 팽창에 크게 의존한다는 것을 확인시켜 주며, 왜 수면이 뇌 건강에 그토록 중요한지에 대한 기계적인 설명을 제공합니다.

연구의 상당 부분은 과학자들이 토양이나 모래와 같은 다공성 물질의 투과성을 추정하기 위해 수십 년 동안 사용해 온 표준 공식에 대한 테스트에 할애되었습니다. 코제니-카르만(Kozeny-Carman) 방정식으로 알려진 이 공식은 간극의 크기와 흐름의 용이성 사이의 관계를 다룹니다. 연구진은 이 공식을 자신들의 뇌 데이터에 적용하여 이것이 유효한지 확인했습니다. 그들은 이 공식이 자신들의 상세한 시뮬레이션에서 관찰된 실제 흐름을 일관되게 예측하지 못한다는 것을 발견했습니다. 모든 경우에서, 이 공식은 유체가 실제 모델보다 훨씬 더 느리게 이동할 것이라고 예측했습니다. 이 공식은 세 종 모두에서 투과성을 절반 이상 과소평가했습니다. 이는 뇌의 미세 구조가 너무 복잡하고 독특하여 일반적인 목적의 방정식이 정확하게 작동하기 어렵다는 것을 시사합니다.

미래 연구를 위한 더 나은 도구를 제공하기 위해, 연구팀은 시뮬레이션 데이터를 기반으로 한 새로운 단순 수학적 관계를 개발했습니다. 이 새로운 공식은 세포 사이의 간극이 커지거나 작아짐에 따라 투과성이 어떻게 변하는지를 설명합니다. 기존의 공식과 달리, 이 새로운 관계는 자신들의 상세한 컴퓨터 시뮬레이션 결과와 매우 밀접하게 일치했습니다. 이는 과학자들이 수면이나 각성 상태와 같은 다양한 조건에서 뇌 조직을 통해 유체가 얼마나 빨리 이동할 수 있는지 추정하는 데 더 신뢰할 수 있는 방법을 제공합니다. 연구진은 또한 세포의 크기가 변하는 구체적인 방식이 중요한지도 테스트했습니다. 그들은 모든 세포가 균일하게 수축하거나 팽창하는 시나리오와, 별 모양의 지지 세포인 성상교세포(astrocytes)만 크기가 변하고 나머지는 그대로인 시나리오를 비교했습니다. 그들은 두 방법 모두 유체 흐름에 대해 거의 동일한 결과를 생성한다는 것을 발견했습니다. 이는 뇌의 청소 효율이 어떤 특정 세포가 부풀거나 줄어드는지와 상관없이, 전반적인 간극의 부피에 의해 주로 제어된다는 것을 의미합니다.

연구는 또한 뇌에서 노폐물이 얼마나 빨리 제거되는지에 대한 이전의 미스터리를 다루었습니다. 일부 초기 모델들은 뇌가 노폐물을 얼마나 빠르게 제거하는지를 설명하기 위해, 연구진이 시뮬레이션에서 발견한 값보다 훨씬 높은 매우 높은 투과성이 필요하다고 제안했습니다. 뇌 중심부에 있는 액체로 채워진 공간인 뇌실(ventricles)을 통해 노폐물이 빠져나가는 특정 경로를 포함하도록 모델을 개선함으로써, 연구진은 자신들이 측정한 더 낮고 현실적인 투과성 값을 사용하여 실험적 관찰값과 일치하는 결과를 얻을 수 있었습니다. 이 발견은 뇌실을 통한 배출 경로가 적절히 고려된다면, 노폐물을 효과적으로 제거하기 위해 이전에 생각했던 것만큼 높은 투과성이 필요하지 않다는 것을 시사합니다.

연구진은 자신들의 작업에 한계가 있음을 인정했습니다. 그들이 사용한 이미지는 화학 물질로 보존된 뇌 조직에서 촬영되었는데, 이 과정은 때때로 세포 사이의 간극을 수축시키거나 형태를 변형시킬 수 있습니다. 또한 그들은 자신들의 모델이 세포를 부드럽고 변형 가능한 실제 세포가 아닌, 딱딱한 물체로 취급했다는 점을 언급했습니다. 그러나 그들은 세포의 부드러움이 미치는 영향을 테스트했으며, 그것이 흐름에 매우 적은 영향을 미친다는 것을 발견했습니다. 이러한 한계에도 불구하고, 이 연구는 세포 외 공간의 투과성에 대해 가장 직접적이고 상세한 시각을 제공합니다. 광범위한 추정치에서 벗어나 실제적인 3차원 지도를 사용함으로써, 연구팀은 인간의 뇌와 그와 가장 가까운 동물 친척들의 뇌에서 유체가 어떻게 이동하는지에 대한 새로운 기준선을 확립했습니다. 그들의 연구는 뇌의 청소 시스템이 예측 가능한 범위 내에서 작동하는 견고하고 물리적으로 제약된 과정임을 시사하며, 뇌가 어떻게 건강을 유지하고 질병에서 어떻게 무너지는지를 이해하는 데 더 명확한 토대를 제공합니다.